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醫藥生物行業研報:東吳證券-醫藥生物行業從發達市場看我國創新藥/技術產業的發展前景:優質BIOTECH標的已具備戰略性配置價值-220217

研報作者:朱國廣 來自:東吳證券 時間:2022-02-17 07:47:51
  • 股票名稱
    醫藥生物行業
  • 股票代碼
  • 研報類型
    (PDF)
  • 發布者
    ro***rt
  • 研報出處
    東吳證券
  • 研報頁數
    103 頁
  • 推薦評級
  • 研報大小
    4,558 KB
研究報告內容

1 優質BIOTECH標的已具備戰略性配置價值 ——從發達市場看我國創新藥/技術產業的發展前景 證券研究報告·行業深度報告·醫藥生物 證券分析師:朱國廣 執業證書編號:S0600520070004 聯系郵箱:zhugg@dwzq.com.cn 2022年2月 2 本報告想要回答的核心問題 2015年7.22事件后國內經歷了一系列藥審及醫保改革,為創新藥提供肥沃土壤、港交所18A上市規則的實施,國內BIOTECH像雨后春筍般爆發式 發展。

但加入ICH后,2021年下半年藥監局《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》通知,進一步全面提升創新藥門檻,2月10日 信達生物與禮來的PD-1抗體關于非麟非小細胞肺癌在FDA暫未獲批,也充分表明FDA對創新藥應滿足未滿足臨床需求的堅持。

由國內外市場因素、 產業政策因素等多方面影響,國內BIOTECH股價從2021年下半年以來經歷了50-60%回調,東吳醫藥團隊認為:國內外創新藥環境尚未發生較大 改變,優質BIOTECH公司已進入價值區間,是戰略性布局創新藥最佳時間點,但不排除偽創新藥標的公司退出歷史舞臺。

本文重點分析國內外創 新藥環境變化、靶點選擇等,希望對國內創新藥公司管理層、機構投資者選擇優質創新藥標的有所啟發。

第一章主要探討:創新藥推廣的道路上,PD1的降價是否真的打破了創新藥國內市場的價值?醫保對創新藥支付保持何種支付態度?監管審 批政策在不斷收緊,如何幫助我國創新藥企發展?信達在ODAC會議上失利,我國創新藥出海邏輯真的破了嗎?研發投入大,商業化難,創 新藥企應該如何平衡研發和商業化的投入?反摩爾定律是醫藥行業永遠的魔咒嗎? 第二章主要探討:哪些技術領域是能夠突破現有疾病治療邊界必須關注的下一代技術?選擇技術領域;哪些疾病領域依然將帶來持續的研發 價值?選擇疾病領域;臨床失敗是常態,如何發現臨床試驗中的問題,判斷臨床成功率?判斷臨床結果;已上市的重磅炸彈藥物具備哪些潛 質?尋找大品種;成熟的創新藥產業具備何種特征?產業發展方向;美股的政策和商業模式如何鼓勵創新?政策和商業模式發展方向; 第三章主要探討:通過回顧、歸納全球跨國醫藥公司股價變化及關鍵事件等,希望對國內創新藥公司有所借鑒。

哪些因素會在短期內成為企 業股價劇烈波動的影響因子?這些短期內的影響因子從長遠角度來看對企業發展起到何種作用?一路走來,國外制藥巨頭的發展軌跡是什么? 其未來的戰略又是如何?企業歷史是如何影響其未來戰略規劃的? 3 創新藥投資策略 1.在疫情導致的醫?;饓毫ぴ龅哪攴葆t保談判結果展示對優質品種良好的支付態度; 2.雙通道保護下DRGs/DIP政策對創新藥影響有限; 3.基于臨床價值的審評審批標準,為頭部優質創新藥提供更加健康的競爭環境,節約臨床資源幫助頭部藥物的臨床推進,其促進作用需逐步顯現; 4.我國藥品的審評審批策略在進步,稀缺優質創新藥的評審和上市速度在加快。

政策最終是走向鼓勵創新發展的: 國產創新藥出海并不能一蹴而就,海外認可度在提高,格局在變好: 投資策略: 1.國內創新藥臨床數據獲得海外監管機構廣泛認可,獲得多項海外優惠政策,國際頂級期刊和醫學學術會議上國產創新藥屢次驚艷四座; 2.國產創新藥通過海外授權獲取大額收益,產品療效和質量獲得跨國藥企青睞,2020-2021年超10億美元的授權合作多達7個; 3.部分出海先鋒企業在積極搭建自己的海外商業化團隊,隨著國產創新藥企知名度的提升,建立海外團隊的難度會越來越??; 4.作為帶有民生性質的領域,受到政策制裁的可能性極小。

1.創新藥企需要逐漸重視管線聯動和產品布局邏輯,未來癌癥的聯合用藥以及醫保談判是趨勢,DRGs/DIP逐步落實,打包銷售將在嚴峻的單品種 競爭格局中獲得極大優勢; 2.在優勢治療領域建立起品牌地位,產品迭代和生命周期管理做得好的領域龍頭,加深對后來者的商業化壁壘; 3.重視創新技術標的,細胞基因治療,個性化的腫瘤疫苗,溶瘤病毒等將是IO治療后的下一個革新技術; 4.產品具有差異化臨床優勢,商業定位,進入確定性業績兌現期的BioTech標的。

為什么要繼續關注創新藥? 選股時的關注點需要從產品未來潛在市場大小轉向產品解決的臨床痛點是否足夠痛、產品的商業化定位是否明確、海外競爭力是否強 醫改政策執行低于預期風險;藥物研發進度不及預期,藥物研發失敗風險;企業出海政策風險等。

風險提示: 4 目錄 一、國內創新藥企發展中的陣痛 二、從美股創新藥的發展歷史洞見中國創新藥價值 三、它山之石可以攻玉,以史為鏡可知興替 5 目錄 一、國內創新藥企發展中的陣痛 二、從美股創新藥的發展歷史洞見中國創新藥價值 三、它山之石可以攻玉,以史為鏡可知興替 6 這一章中我們需要解決的問題: 創新藥推廣的道路上,PD1的降價是否真的打破了創新藥國內市場的價值? 醫保對創新藥支付保持何種支付態度? 監管審批政策在不斷收緊,如何幫助我國創新藥企發展? 信達在ODAC會議上失利,我國創新藥出海邏輯真的破了嗎? 研發投入大,商業化難,創新藥企應該如何平衡研發和商業化的投入? 反摩爾定律是醫藥行業永遠的魔咒嗎? 7數據來源:Wind,東吳證券研究所 行情回顧——國內市場容量受限競爭嚴峻,疊加海外市場不確定性促使創新藥企股價大幅回調 PD1競爭及醫保降價風波使市場擔心 醫保政策對創新藥市場空間的打壓 醫保談判結 果超出預期 -60% -40% -20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 140% 2020-072020-092020-112021-012021-032021-052021-072021-092021-11 前復權股價相對變化 信達生物康方生物康寧杰瑞諾誠健華亞盛醫藥百濟神州君實生物 港股創新藥的市場情緒 當前痛點: PD1大幅降價使市場對創新藥的國內市場價值產生懷疑 大多數BioTech企業無盈利,估值受市場情緒影響大 市場對國內創新藥企的原始創新力不自信,而藥企短期內無法通 過業績證明自己的價值,市場容易忽視企業基本面而恐慌性拋出 未來看點: 以始為終,關注未滿足的臨床需求 技術驅動,聚焦差異化創新能力 出海加速,全球多中心臨床試驗快速增長 價值兌現,biotech公司逐步進入商業化階段 8 創新藥推廣的道路上,PD1的降價是否真的打破了創新藥國內市場的價值? PD1降價的積極意義:有助于國產創新藥長期發展 Combo治療是未來一線療法的趨勢,PD1作為多個主流 癌種治療的標配,能夠拉動眾多搭檔創新藥的銷售; PD1降價大大增加其市場滲透率,改善醫患對中國創新 藥低質量的偏見,幫助年輕的國產創新藥企快速建立起 自己的品牌黏性; PD1的普及有助于基層醫生教育,和學術推廣,幫助其 他創新藥向基層市場的滲透; PD1降價是必然: PD1作為諾獎級靶點療效明確適應癥大,是第一批創新 藥企最好啃的骨頭,容易造成扎堆研發的問題,研發扎 堆產品扎堆,自然降價; PD1維持高價無法快速達到如此高的市場滲透率,考慮 到后續產品管線的商業化推廣,搶占市場是彼時各企業 的頭等大事,而降價可能是性價比最高的方式,站在局 中人的角度降價是必然; PD1降價是當前國情下國產創新藥探索國內市場的必經之路 PD1將成為國產創新藥市場化的重要催化劑 數據來源:CMS,醫藥魔方樣本醫院數據庫,東吳證券研究所整理 相比發達國家中國的醫療衛生支出增長空間大,創新藥市場空間潛力大 2020年美國醫療費用支出達4.12萬億美元,占GDP的19.70%,人均12,530美元。

受新冠疫情影 響,相比2019年增長加速。

2020年中國醫療費用支出達1.05萬億美元,占GDP的7.12%,人均746美元。

2020年中國人口是美國的4.31倍,醫療衛生支出僅為美國1/4,人均醫療衛生支出僅為美國1/17。

中國在醫藥衛生方面的支出有巨大的增長空間,未來得益于人均收入的提高,醫保將不再是所有創新 藥唯一的核心支付方,商保終會成為部分創新藥的主要支付方。

0% 5% 10% 15% 20% 0 10,000 20,000 30,000 40,000 50,000 20102011201220132014201520162017201820192020 美國醫療衛生總支出(億美元)中國醫療衛生總支出(億美元) 美國醫療衛生支出占GDP比例中國醫療衛生支出占GDP比例 0 5,000 10,000 15,000 20102011201220132014201520162017201820192020 美國人均醫療衛生支出(美元)中國人均醫療衛生支出(美元) 9 醫保對創新藥支付保持何種支付態度? 數據來源:醫藥魔方,國家醫保局,東吳證券研究所整理 醫保對競爭格局好,且臨床需求大的產品擁有寬松的價格政策,例如榮昌生物的維迪西妥單抗,由于其本次談判的適應癥為三線胃癌,而國內并未有針 對此適應癥的有效藥物,維迪西妥未滿足的臨床需求大,最終的醫保價格為年費25萬元,大超市場預期;此外和黃醫藥的索凡替尼也由于其為神經內分 泌瘤為數不多的有效靶向藥,而給與其52%的溫和降幅,最終價格和此前索凡替尼贈藥后的價格接近,將幫助其快速放量。

10 監管審批政策不斷收緊,如何幫助我國創新藥企發展? 1.對臨床患者資源的浪費。

臨床試驗進程緩慢,很大一部分原因在于患者入組速度,如 果相似的在研藥物太多,會相互爭搶患者資源,拖累彼此的臨床進度,減緩了上市速 度,對藥企和廣大等待救命藥的患者均是損失。

2.對資金的浪費。

新藥開發需要大量資金,相似產品太多,其中會有很多產品無法獲批 上市,這些在臨床階段折戟的藥物,所帶來的資金損失是非必要的,它們本該集中用 于開發未滿足臨床需求的“first in class”藥物。

3.對科研人員的浪費。

4.對行業本身發展前景的毒害。

扎堆是在存量空間內的廝殺,探索增量空間把蛋糕做大 是整個行業發展的核心。

熱門靶點的扎堆現象 隨著創新藥研發的火熱,成熟靶點的扎堆現象也愈演愈烈,根據醫藥魔方的數據,目前國 內PD1單抗已上市6款產品,依然有多達74款產品在研,相關臨床項目數量更是高達763個。

但這種扎堆現象卻也正常,靶點發現的速度比不上藥物開發的速度,成熟的靶點數量極其 有限,其發現到驗證的過程常常比藥物研發更加耗時。

更容易做的是對藥物作用機制的優 化,以求做到更好的治療效果、更優的安全性、更友好的給藥方式,最佳的藥物組合等。

靶點中國已上市產品數量中國在研產品數量中國在研臨床項目數量 PD1(單抗) 674763 EGFR(小分子) 1172383 BTK(小分子) 37881 HER2 (單抗) 51187 HER2 (ADC) 21361 CD19 (CAR-T) 13781 CD47(單抗) 0615 Claudin18.2(單抗) 068 CD20(單抗) 2789 BCMA(CAR-T) 01119 行業“內卷”的危害 PD1/PDL1的瘋狂 從2017年至2020年全球PD1/PDL1單抗的臨床試驗數量,截至2020年9月,一共有4400項臨 床試驗用于評估PD1/PDL1的治療效果 PD1/PDL1單抗和其他藥物聯用治療的臨床試驗數量。

和化療、VEGF/VEGF靶向藥的聯用也非 ?;馃? 數據來源:德勤,Gryphon Scientific,Nature Review of Drug Discovery,醫藥魔方,東吳證券研究所整理 11 審評審批提高標準,引導臨床資源合理利用,幫助優化龍頭好藥的競爭格局 新藥研發啟動供給側改革。

2021年11月19日,國家藥監局組織制定了《以臨床價值為導向的抗腫瘤藥物臨床研發指導原則》,以落實以臨床價值 為導向,以患者需求為核心的研發理念,促進抗腫瘤藥科學有序的開發。

圖表:臨床價值導向的臨床研發指導原則 機遇挑戰 機遇:《原則》要求腫瘤藥物的研發以臨床需求為導向,龍頭企業在研發方面的領先優勢將得到進一步鞏固。

挑戰:標志著藥物研發供給側改革的啟動,審評審批標準趨嚴,對藥物的臨床試驗立項、設計、開展提出了更高的要求。

背景:臨床價值導向的抗腫瘤藥物臨床研發 在對患者的需求、反饋、信息的收集、分析和方法學的完善,確定研發方向, 開展臨床試驗,都應貫徹以臨床需求為導向的理念 立題:以患者需求確定研發立題 患者需求導向:加強機制研究,精準化治療、關注需求變化、改善藥物安全性 傾聽患者聲音:深入挖掘了解患者需求,引導藥物研發方向 設計:體現患者需求的臨床試驗設計 (一)探索研究階段 研發決策:早期臨床試驗中對某種腫瘤沒有達到期望的效果(如抗腫瘤活性太低和/或毒性太高),則應及時做出判斷,停止繼續入選患者,或終止該藥物的研發。

(二)關鍵研究階段 對照藥的選擇: 不應為提高成功率和效率,選擇安全有效性不確定,或已被更優的藥物所替代的治療手段。

選擇非最優的治療作為對照時,無法說明試驗藥物可滿足臨床中患者的實際需要和藥物對患者的價值。

單臂臨床實驗:只適合在無標準治療可選擇的末線患者中開展,只有療效突出的藥物才適合采用單臂臨床試驗。

數據來源:藥監局,東吳證券研究所整理 12 信達在ODAC會議上失利,我國創新藥的出海邏輯真的破了嗎? FDA并非對國產創新藥關上了上市的大門,而希望將“政策靈活性”賦予缺醫少藥的疾病領域。

盡管會議花了大量的時間討論ORIENT-11的臨床終點、對照藥物、人種多 樣性,但ODAC拒絕直接獲批的核心原因在于臨床需求的緊迫性不夠,在一個有類似藥物的領域,FDA沒有必要冒任何潛在的可能的風險,將會用最高標準要求臨床質量。

2021年10月,在ORR高于K藥的情況下,依然拒絕具備優先評審資格的Agenus Balstilimab的上市,FDA的理由是在當下K藥已獲得宮頸癌完全批準的前提下不適合基于 一項單臂II期結果批準Balstilimab。

FDA在考慮藥物的獲批時,嚴格參考ICHE17指導原則。

若國內創新藥企業按照FDA制定的標準設計臨床方案,并實時保持和FDA的溝通,也會獲得批準。

市場上一些認為中國出海邏輯已破的觀點過于悲觀,如果FDA不愿意敞 開對國產創新藥上市的大門,那么完全不需要批準如此多的臨床試驗,而浪費美國本地寶貴的臨床資源。

我國創新藥出海,必定是在先行者們的汗與淚中開出希望之花,人才的培養和經驗的積累是必經之路,相信憑借中國創新藥企的勤奮和努力,很快將完成質的飛躍 百濟、傳奇、君實、和黃的成功獲批將吹響中國創新藥出海的號角 數據來源:公司官網,東吳證券研究所整理 13 FDA按照ICHE17指南嚴格要求MRCT,中國企業也需以E17指南設計臨床 ICHE17指南推動全球多中心臨床試驗(MRCT)的發展 國際人用藥品技術要求協調會(ICH )是制藥領域全球最具影響力的非政府組織。

中國于 2017年加入ICH,藥物研發與國際接軌,給中國的制藥產業帶來了巨大的機遇和挑戰。

ICH在2017年推出E17指南《多地區臨床試驗計劃與設計的總體原則》,用以指導全球多中心臨 床試驗(MRCT)的開發。

MRCT對患者而言可以縮短不同國家間藥品上市的時間差,提高新藥可 及性,造福病患,對制藥企業而言可以提高研發效率,節約成本,快速在多地區實現商業化。

對于中國的制藥企業而言,MRCT一方面縮短了海外創新藥進入中國的時間,壓縮了國內創新藥 fast-follow模式下盈利的“時間窗口”,迫使中國制藥企業不斷提升創新能力;另一方面也有助 于國內創新性強、療效突出的產品走出國門,搶占廣闊的海外市場,尤其是美國市場。

目的 提高臨床試驗研發效率 提高MRCT在全球監管遞 交中的可接受度 概念 按照同一方案在多個國家 或地區實施的臨床試驗。

優勢 推進藥物全球同步研發, 提高全球注冊效率; 避免藥物研發中的重復研 究,節省投入成本; 提高藥物研發效率,縮短 藥物開發周期; 縮短國家間新藥上市延遲 時間,提高可及性; 便于WHO-GCP、ICH- GCP等各類國際原則的實 施,促進我國的臨床數據 能夠得到國際認可,加速 海外商業化。

基本原則 盡早識別對藥物開發存在重 要影響的內在和外在因素。

在不同地區間策略性分配樣 本量; 基于已知的相似性事先設計 合并地區或亞群,有助于地 區樣本量的靈活分配; 假設檢驗和評估整體療效的 有效方法; 關注試驗設計、研究者培訓 和試驗期間的質量監查; 鼓勵申請人在MRCT設計階 段與監管部門進行有效溝通 MRCT 總樣本量:通過綜合所有 地區的整體療效確定。

地區樣本量的分配:在按 比例和平均分配間保持平衡, 避免單個地區主導試驗結果的 情況。

合并地區與合并亞群:根 據人群相似性設定亞群,有助 于區域樣本量的靈活分配。

主要終點:具有臨床相關 性,為醫療實踐所公認,并且 對檢測到預期處理效應具有足 夠的敏感性和特異性,還應被 所有相關監管機構所接受。

次要終點:盡可能使用統 一的次要終點,以維持試驗的 可操作性并提高試驗實施質量。

MRCT臨床試驗設計策略 地區間差異的影響劑量選擇受試者的選擇 臨床終點的選擇信息的收集與處理樣本量計劃 統計分析計劃合并用藥的處理對照藥的選擇 內在因素:發病率、基因 多態性、肝腎功能、身高、體 重等。

外在因素:氣候、語言、 教育程度、疾病定義、治療方 法、臨床操作、患者依從性以 及監管法規要求等。

應充分考慮上述因素對 MRCT有效性和安全性的影響。

具有清晰明確的入選和排 除標準。

采用統一的疾病診斷、 分類標準或高危人群的定義。

當受試者入選過程中需要 診斷工具(如生化檢測、基因 檢測)時,應明確規定所使用 的診斷工具,包括是否可使用 當地經過驗證的工具以及具備 資質的實驗室。

在早期臨床研究中設計合 理試驗,如PK,PK-PD研究, 充分探索可能影響劑量選擇的 潛在地區間差異,為確證性 MRCT試驗的藥物劑量選擇提 供參考。

原則上,確證性MRCT中 不同種族的給藥劑量和給藥方 案應該相同。

遵守ICH-GCP指南,收集 和處理有效性和安全性信息的 方法需進行標準化; 為研究者提供標準化培訓; 采用獨立的數據監察委員 會和獨立的終點判定委員會; 采用標準化的電子方式進 行數據收集和報告等。

主要分析:重點考慮的目 標人群;主要關注的終點/變量; 多地區、多亞群的相關內在和 外在因素;描述療效所需的人 群數據總結。

各地區/亞群一致性檢驗; 計劃的亞組分析; 地區療效的評估; 試驗質量對分析的影響等。

選擇對照藥應基于現有的 標準療法,并應說明選擇的科 學合理性及倫理考慮。

對照藥的選擇應與監管機 構達成一致。

原則上,MRCT 中的所有參與地區應該選擇相 同的對照藥。

一般情況下,與試驗藥合 并使用的藥物在各區域間應盡 可能相同,但由于醫療實踐差 異,實際使用的藥物和/或劑量 可能存在一定差異。

如果預期 不會對試驗結果產生實質性影 響,則可接受上述差異。

臨床 試驗方案中應規定允許和不允 許使用的合并用藥及劑量。

數據來源:ICH,東吳證券研究所整理 14 研發投入大,商業化難,創新藥企應該如何平衡研發和商業化的投入? 處于不同發展階段的創新藥企,其研發和商業化投入的占比不同 剛上市初級階段管線產品即將上市少數管線產品上市大量管線產品上市成熟Pharma階段 研發投入 商業化投入 產品收入 數據來源:東吳證券研究所整理 剛上市階段,融資多,現金 很充裕 主要為研發投入 但由于產品暫未廣泛開展臨 床研發投入較小 現金較充裕 主要為研發投入,開始著 手搭建商業化團隊,有部 分商業化投入 產品的臨床逐漸獲批開展, 核心產品進入注冊臨床, 研發費用增長較快,無營 業收入 現金流緊張 主要為研發投入,商業化 投入,少量收入 多個產品進入后期臨床研 發費用迅速增長,部分產 品進入商業化,銷售費用 激增,但產品上市不久, 營業收入少 第二個洗牌階段: 不能及時融資或產品 無法授權出去產生收 益的公司會逐漸由于 現金流枯竭而死去或 者某些較為有潛力的 公司被收購 第一個洗牌階段為是 否能成功,融資上市 分化階段: 1.部分公司本身商業 化團隊搭建起來,營 業收入迅速增加,加 上管線產品大量上市, 后續研發投入持續增 加,管線在成長,向 Pharma發展 2.沒能建立商業壁壘, 以授權合作的形式獲 得收入,拓展管線, 向成熟BioTech發展 現金流平穩 主要為研發投入,商業化 投入,大量收入 研發費用穩定增長,大量 產品已進入商業化,銷售 費用激增,但核心產品已 放量,多個產品在銷售, 營業收入迅速增加 現金流健康 主要為研發投入,商業化 投入,穩定的大量收入 研發費用趨于穩定,大量 產品已進入商業化,銷售 費用趨于穩定,多個產品 已放量,營業收入穩步增加 15 頭部藥企需要繼續增加研發投入,提高銷售效率,減少銷售費用 中美頭部藥企的差距 研發投入差異銷售費用差異 中美頭部企業的規模差異巨大,銷售費用和研發投入也不在一個量級。

以研發投入在營業收入中的占比來看,國內頭部藥企業的研發占比也比美國頭部藥企低,即使是恒瑞醫藥——國內市值最大的創新藥企,這一數字依然低于大多數制藥巨頭。

但差 距在逐年縮小,國內頭部藥企對創新的重視程度逐年升高。

從銷售費用占營業收入的比例來看,國內企業的比例稍高于制藥巨頭。

國內企業重銷售輕研發的狀況正在逐步改善。

數據來源:公司年報,Wind,東吳證券研究所整理 恒瑞醫藥對銷售團隊的優化,短期雖引起一些波動和爭議,但長遠看有利 于平衡研發和商業化費用,利于產品研發,提升管線競爭力和推進效率 16 醫藥行業的魔咒——反摩爾定律或許能夠被打破 2020年發表在Nature reviews of Drug Discovery上的一篇文章指出,2010年以來反摩爾定律可能已逐漸被打破,每10億美元新增的分子實體的數目不再繼續下降轉而 增加。

文章同時指出每十億美元的研發投入所帶來的銷售峰值增加,主要原因在于: 可用信息的增加。

基因組學的發展使得GWAS(全基因組關聯分析)能夠將基因突變和疾病的發生相關聯,GWAS數據的驗證大大增加了靶點的可信度。

現代分子生物 學的發展使得我們對生物學過程的理解越來越深刻,藥物研發過程中的目標更明確盲目性大大降低,成功率提高。

管理經驗的增加,決策流程的改善。

平衡了藥物研發人員在“追求進步”和“追求正確”之間的抉擇問題。

有利于降低由于樂觀偏見,對損失厭惡這些原因導致失敗項 目門檻定的過高,從而使失敗成本增加的風險。

(大藥企做商業化,BioTech做創新。

) 審批標準的變化,特別是對于一些缺乏藥物的嚴重罕見病,適當放寬了藥物的審評標準。

(例如在臨床數據不充足的情況下批準了Eteplirsen用于治療杜氏肌營養不良 癥) CXO的發展和成熟。

藥企將非核心業務外包給具有成本效益的服務商,從而最大限度減少了與研發相關的內部風險。

當前創新藥的研發不再完全是摸著石頭過河,資金的使用效率是提升的。

自1950年以來,每10億美元研發費用對應的美國 FDA批準的新藥數量大約每隔9年就會下降一半。

這 表明60年間FDA批準的新藥研發總成本每9年就會翻 一番,這就是制藥行業的“反摩爾定率”。

造成這一 趨勢的潛在原因有兩個: 對現有療法改進的門檻越來越高,藥物的療效越來 越好,研發更優質新藥的難度越來越高。

監管機構承受風險的能力逐漸降低,藥品的審評過 程變得越來約嚴格。

反摩爾定律 數據來源:Nature Reviews of Drug Discovery,Drug Discovery Today,東吳證券研究所整理 17 疾病選擇+管線布局+商業能力三位一體選擇潛力標的 GV971進醫保所帶來的啟示: 2021年的醫保談判中阿爾茲海默癥藥物GV971成功進入醫 保,我們認為主要由于我國老齡化逐漸加重,阿爾茲海默癥 的患病人數不斷增加,而該疾病極度缺醫少藥,作為該疾病 唯一的創新藥,醫保局從民生角度出發將其納入醫保。

此舉, 也傳達一個信號,即鼓勵創新藥企向真正缺醫少藥的領域探 索。

例如神經退行性疾病、纖維化疾病領域、罕見病、難治 性感染等。

疾病賽道決定是否值得投資靶點管線布局決定公司價值走向市場化團隊及營銷資源 疾病選擇(臨床訴求決定市場空間)管線布局商業能力 政策支持管線聯動: 醫保報銷嚴格規定了治療組合,A藥 物和B藥物進的醫保,那么和C藥物一 起用時A藥物就不能報銷,因此藥企 在開發時,必須慎重考慮聯用策略; DRGs/DIP的按病種結算制度有利于 藥企的打包銷售策略; 尋找賣得出去的創新藥: 中國的創新藥產業,做臨床相對容易 但商業化困難,醫??刭M商保不成熟, 基層市場難滲透等都限制了創新藥的 放量,成熟市場的再滲透較困難,大 藥企的商業壁壘高; 核心領域的銷售資源積累 商業化合作模式 商業化團隊領導在銷售領域內的經驗和成績 商業化團隊的規模 商業策略選擇是否能結合產品特征和疾病領 域特征 管線布局的邏輯是否支持內部聯動 管線布局是否注重某一核心疾病領域 管線內產品是否具備差異化優勢 管線的靶點布局是否著眼未來(新靶點) 該疾病領域的患者人群大小和市場空間 該疾病的治療現狀是否存在較大未滿足需求, 對創新藥的訴求是否迫切,患者對療效更好的 創新藥的支付意愿如何(痛點要足夠痛) 該疾病的科室發展如何,醫生更換創新藥/療 法的意愿是否強烈。

對產品競爭格局的把控應該從疾病的治療出發,尋找 未滿足臨床需求,而非僅看靶點和技術手段 數據來源:東吳證券研究所整理 三位一體充分兌現企業研發價值 18 價值兌現能力是我國創新藥個股投資的核心看點 數據來源:東吳證券研究所整理 BigPharma: 恒瑞醫藥,石 藥集團 研發專注型BioTech: 亞盛醫藥,加科思 平臺擴展型BioTech: 科濟藥業,傳奇生物,康方生物, 康寧杰瑞 治療領域導向型BioTech: 貝達藥業,諾誠健華,榮昌 生物,和黃醫藥 信達生物 百濟神州 管線內產品布局圍繞特定的疾病領 域,技術手段逐漸多樣化 關注:商業化策略及銷售團隊實力 專精在特定靶點/通路領域 關注:海內外該特定靶點的研發 格局和進度 公司在某技術領域經驗累積豐富,已搭建起具備可 持續研發能力的平臺,并據此平臺持續擴充管線 關注:平臺的可持續研發能力,專利風險 疾病領域和產品技術類型全面且豐富,管線聯動密切,公司規模大 Pharma集采利空消化,估值至低點,創新管線初成驅動未來長期價值 關注:業績拐點即將到來 看點:海外商業和臨床團隊的執行力和項目推進能力;看BD團隊的戰略眼光;管線內需要具有撬開海外市場的優質在研產品 快速發展起來的介于 BioTech和BigPharma 之間的優質標的 關注:出海預期能否兌現 尋找管線收獲期將至,且具備優勢特色品種的BioTech 管線聯動和優勢適應癥的全程管理構筑BioTech未來核 心競爭力 從疾病治療的角度分析公司核心產品的市場基本面 國內創新藥行業格局暫未定型,大多數BioTech都有成長為Pharma的目標,不斷擴充自己的研發管線,擴展疾病治療領域,催化估值增加 BioTech的資源有限,對核心管線的投入、開發策略、臨床進度尤其重要,首要任務應該是盡快獲得收入,使公司能夠持續運轉 對于創新藥個股的選擇:需關注能夠增加個股商業確定性的催化劑事件,一是研發確定性,即臨床需求的緊迫性+注冊性臨床數據;二是商業化確定性,即銷售數據和放量速度 是否符合預期;值得注意的是在估值時需要甄別能夠帶來營業收入的“收入管線”和用于提高估值的“花瓶管線” 對于創新藥行業的選擇:如何讓資金重新相信創新藥的高回報性是2022年行業投資核心。

需關注明年我國創新藥在美上市能否成功,恢復市場對國產創新藥出海的信心;關注 頭部BioTech企業核心產品進入醫保后明年的放量速度,以及高價藥物CAR-T產品國內的銷售情況是否能夠超預期,恢復市場對國內市場容量的信心。

19 目錄 一、國內創新藥企發展中的陣痛 二、從美股創新藥的發展歷史洞見中國創新藥價值 三、它山之石可以攻玉,以史為鏡可知興替 20 這一章中我們需要解決的問題: 哪些技術領域是能夠突破現有疾病治療邊界必須關注的下一代技術?——選擇技術領域 哪些疾病領域依然將帶來持續的研發價值?——選擇疾病領域 臨床失敗是常態,如何發現臨床試驗中的問題,判斷臨床成功率?——判斷臨床結果 已上市的重磅炸彈藥物具備哪些潛質?——尋找大品種 成熟的創新藥產業具備何種特征?——產業發展方向 美股的政策和商業模式如何鼓勵創新?——政策和商業模式發展方向 21 創新藥創造需求,全球市場增速快,FDA批準的新藥數量不斷增長 隨著生物技術的發展,具有全新作用機制及分子結構的創新藥正不斷為多種致命疾病的患 者帶去新的希望。

根據PhRMA的統計,2020年全球有超過8,000種藥物正在開發中,其 中74%具有最佳治療方法的潛質。

創新療法將腫瘤死亡率降低 29%,避免了290萬人的死亡。

腫瘤 風濕性關節炎 創新生物制劑以及口服制劑 改變了風濕性關節炎的治療 規范,將其從專注于癥狀管 理變為緩解疾病進程。

丙肝 多發性硬化癥 創新藥在人類復雜疾病治療中的貢獻伴隨生物技術的蓬勃發展FDA迎來又一輪新藥潮 全球醫藥市場規模 近年來MS創新藥的上市, MS患者擁有更好的疾病管 理以及減緩進展的治療機會。

包括使用方便的口服藥物, 進展性MS能夠得到治療。

丙肝患者得到了治愈,顯著 減少了因此而產生的肝硬化、 肝癌、他嚴重肝疾病及其導 致的死亡。

根據弗若斯特沙利文提供的統計數據,2019 年全球創新藥市場規模達8,877億美元,與此 同時仿制藥或生物類似物的市場規模只有其一 半為4,267億美元,合計的市場規模達13,144 億美元,并以4.4%的年復合增長率在2024年 達16,395億美元。

值得注意的是,2019年之 后創新藥的年復合增長率將高于仿制藥的年復 合增長率(5.0% VS 3.1%)。

創新藥創造需求。

從1990年到2000年間FDA每年批準上市 的藥物數量持續增長,這段時間的增長主 要由小分子藥物驅動,在這段時間內獲批 藥物以心腦血管類藥物小分子受體拮抗劑 類藥物為主。

2000年到2010年間FDA批準藥物數量出 現下滑,同時生物藥物開始興起,抗體類 藥物的批準逐漸開始常態化。

2010年之后FDA批準藥物數量又恢復了 增長趨勢,此時生物類創新藥數量和比例 開始逐漸增長,2015年FDA批準了第50 款抗體距第一款抗體藥物已歷時29年, 但從第50款到100款只用了短短6年時間。

在治療領域方面,2010年之后上市的腫 瘤藥物比例顯著增加,此外針對少數患者 的孤兒藥比例顯著增加。

可以說生物技術 的發展帶動了這波新藥獲批潮。

FDA每年批準新藥的數量(五點平均) FDA批準新藥的數量(均值)及其中生物藥物比例 數據來源:德勤,Congressional Budget Office,泰格醫藥招股說明書,弗若斯特沙利文,東吳證券研究所整理 (十億美元) 22 創新技術創造需求,擴大市場蛋糕,是醫藥市場發展的催化劑 數據來源:BioPharm International.com, Endpoints News,各公司官網,東吳證券研究所整理 NBI.GI DJUSPN 1975 年, 單抗 技術 誕生 1975年, 單抗技 術誕生 2000年, Mylotarg(第 一個ADC藥物) 獲批上市 2017年,第一個 基因療法Luxturna 獲批上市 2002年,Alnylam制藥 公司(第一家基于RNA 干擾的公司)成立 1998年,Seattle Genetics(現更名為 Seagen,第一家基于抗體 偶聯藥物的公司)成立 1998年, RNA干擾 技術誕生 1986年,OKT3第一個 單抗藥OKT3獲批上市 1990年,基因 治療技術誕生 2005年, mRNA技 術誕生 2001年, Protac技術誕生 2001年,伊馬替尼 (第一個小分子靶 向藥)獲批上市 1988年,TILS 技術誕生 1982年,第一個 重組多肽重組胰 島素獲批上市 2007年,Lovance Biotherapeutics (第一家基于TILS技術的公司)成立 2006年, TCR-T技 術誕生 2008年,Adaptimmune (第一家基于TCR-T的 公司)成立 2008年,BioNTech (第一家基于mRNA 的公司)成立 2012年, CRISPR/Cas基 因編輯技術誕生 2013年,Editas Medicine(第一家基 于CRISPR/Cas基因編 輯技術的公司)成立 2013年,Spark Therapeutics(第一家基 于基因治療的公司)成立 2013年,Arivnas (第一家基于Protac 技術的公司)成立 2014年,微生 物群技術誕生 2017年,Finch Therapeutics(第 一家基于微生物群 技術的公司)成立 2019年,第一個 RNA干擾藥物 Onpattro獲批上市 2018 年, CAR -NK 技術 誕生 2019年,Artiva Biotherapeutic s(第一家基于 CAR-NK技術 的公司)成立 2014,腫瘤 新抗原疫苗 技術誕生 2015Neon Therapeutics (第一家腫瘤新抗原疫苗 技術公司)成立 1976年,基因泰克(第 一家基于重組多肽小分 子靶向藥的公司)成立 1972年,重組 多肽技術誕生 1980s末期,小 分子靶向藥物 技術誕生 1996年,諾華公司 (第一家基于小分子 靶向藥的公司)成立 1980s,雙 特異性抗體 技術誕生 2003年,Zymeworks (第一家基于雙特異 性抗體的公司)成立 2014年,第一個雙抗 藥物blinatumomab 獲批上市 2011年,CAR- T技術誕生 2013年,Juno Therapeutics, Inc.(第一家基 于CAR-T技術的 公司)成立 2017年,第一 個CAR-T藥 Kymriah獲批上市 1991年,溶瘤 病毒技術誕生 2015年,第一個溶瘤病毒藥品 T-vec單純皰疹病毒獲批上市 2006年,Psioxus Therapeutics(第 一家基于溶瘤病毒技術的公司)成立2016年,Carisma Therapeutics(第一 家基于CAR-M技術 的公司)成立 2018年, CAR-M 技術發表 2009年之后PROTAC,CRISP, CAR-T技術,mRNA等新興技術逐 漸進入疾病治療領域,并相繼開展臨 床試驗,剛結束金融危機的美國醫藥 市場被重新點燃。

道瓊斯制藥和生物科技指數 納斯達克生物技術指數 技術誕生及成熟期,從小分子、多肽藥物到單抗、雙抗再到ADC、細胞基因治療、PROTAC創新技術相關公司成立上市并實現產品商業化,創造一個又一個超級重磅炸彈藥物 23 哪些技術領域是能夠突破現有疾病治療邊界必須關注的下一代技術? 技術名稱核心優勢技術突破難點相關國內領先標的相關海外領先標的 雙抗及T細胞連 接子技術 雙靶實現更精準靶向 雙靶實現更多靶點抑制 能夠拉近T細胞和腫瘤細胞的物理距離,幫助T細胞殺 傷腫瘤 基于機制的靶點組合策略 克服T細胞連接子技術,防止T細胞提前 活化 康方,康寧杰瑞,天 境生物,康諾亞 羅氏,Immunocore, Immatics 細胞治療 一次輸注長期有效,血液瘤效果好,患者生存質量高 以細胞作為改造對象,操作空間大,前景廣 能夠搭配其他療法起到1+1>2的療效 對實體瘤療效有待提升 CRS和神經毒性相關風險 成本高價格昂貴,商業化策略暫不成熟 對患者免疫狀態有要求,可及性底 科濟藥業,傳奇生物, 馴鹿醫藥 Fate,Allogene,Juno,Kite, BlueBird 基因治療 解決傳統療法無法解決的疾??; 一次治療,長期有效,甚至終生有效 安全性:病毒載體的毒性、免疫源性 以及基因編輯的脫靶效應等 有效性:載體的靶向性、轉導效率等 紐福斯、信念醫藥、 博雅基因等 AGTC、BioMarin、Spark /羅氏、 AveXis/諾華、Audentes/安斯泰來 小核酸藥物 從mRNA水平控制下游蛋白產生,避免了蛋白不可成 藥、耐藥的難題 肝臟以外的組織靶向遞送技術; RNA的穩定性和核酸修飾技術 圣諾醫藥、蘇州瑞博 發展領先 Alnylam、Ionis、Arrowhead等 ADC及其衍生 技術 生物導彈,療效好 產品迭代速度快,可改造空間大,是抗體/linker/小分 子毒素三重跌代 對實體瘤有優勢 制備過程復雜,需控制藥物抗體比,鏈接 子性質,控制血清穩定性 榮昌,浙江醫藥,多 禧生物,恒瑞醫藥 羅氏,武田,輝瑞,第一三共 腫瘤新抗原疫苗 針對腫瘤特異性新生抗原,毒性低 適宜和其他IO聯用,將“冷”腫瘤變熱 可根據個體腫瘤組織新抗原的不同個性化定制,療效 更好 腫瘤新抗原的發現技術難度大缺乏相關標的BioNTech,Moderna, PROTAC 可靶向不可成藥靶點,增加可靶向基因的范圍分子量大,藥代動力學差海思科,開拓,恒瑞Arvinas, Kymera, Nurix 創新技術是能夠顛覆性解決臨床未滿足需求,是將醫藥市場蛋糕做大的技術,最大的市場機會藏在創新技術中 數據來源:醫藥魔方,Nature,各公司官網,東吳證券研究所整理 24 細胞基因治療逐步進入黃金時代 數據來源:BioPharm International.com, Endpoints News,各公司官網,東吳證券研究所整理 2021年以來共131項融資項目的技術和適應癥分布情況 細胞和基因治療企業成為融資焦點 32 21201818 5211 0% 10% 20% 30% 0 10 20 30 40 融資事件數量融資事件數量比例 34.2 26.522.5 17.2 23.4 3.333.260.120.95 0% 10% 20% 30% 40% 0 10 20 30 40 融資金額(億美元)融資金額比例 72 142110856 0% 20% 40% 60% 80% 0 20 40 60 80 融資事件數量融資事件數量比例 72.5 12.5 25.5 7.913.43.94.47 0% 20% 40% 60% 80% 0 20 40 60 80 融資金額(億美元)融資金額比例 從上述統計結果中可以看出,細胞基因治療相關企業的融資金額和融資事件占比僅次于小分子和抗體類藥物,近期,這些新型生物技術公司備受資本關注。

從疾病領域來看, 腫瘤依然是最受關注的投資領域。

25 哪些疾病領域依然將帶來持續的研發價值? 感染類疾病領域神經疾病領域內分泌疾病骨骼肌肉疾病疾病腫瘤疾病In Vivo Informa Pharma Intelligence 的報告統計了不同疾病領域重磅炸彈藥 物的銷售總額變化。

從上述結果可以看 出針對感染類疾病以及神經系統疾病的 重磅炸彈藥物的銷售峰值已過,針對內 分泌或骨骼肌肉疾病的重磅炸彈藥物的 銷售峰值即將到來,而腫瘤系統疾病相 關的重磅炸彈藥物的銷售額進入加速階 段,未來銷售峰值將不斷創新高。

Congressional Budget office的 報告統計了2009 年至2019年間, 不同疾病領域藥 物的零售額變化, 上述結果顯示: 腫瘤、糖尿病、 自身免疫疾病領 域的零售額增長 幅度最高,但由 于美國的糖尿病 藥物有較大比例 的rebate因此真 實的零售額增長 不如腫瘤和自身 免疫疾病。

EvaluatePharma World Preview 2019的報告統計了不同治療領域藥物銷售額的年增長率和全球市場占比,如上圖所 示,圓圈大小表示2024年全球銷售額預期,三個維度看,腫瘤治療領域將繼續成為最有價值的疾病領域,也將是創新 藥研發的核心領域。

不同治療領域重磅炸彈藥物的生命周期 過去的10年間美國腫瘤和自免藥物零售額增長最多腫瘤依然是未來3-5年內最有價值的治療和藥物研發領域 數據來源:In Vivo Informa Pharma Intelligence(The Architecture of a blockbuster),EvaluatePharma World Preview 2019,Congressional Budget Office,東吳證券研究所整理 26 哪些疾病領域依然將帶來持續的研發價值? 神經系統疾病 原發性膽汁性膽管炎 肝內膽汁淤積癥 炎癥性腸病,IBD 嗜酸性粒細胞性胃腸病未滿足 臨床需求 感染 多藥耐藥感染 丁型肝炎 敗血性休克 埃博拉病毒感染 結核病 血液病 免疫/器官移植 肌肉骨骼疾病 腫瘤呼吸系統疾病 罕見病 肝病/腸胃病 眼科疾病 急性淋巴細胞白血病 神經膠質瘤 軟組織肉瘤 胰腺癌 β-地中海貧血 血友病 移植后淋巴增殖性疾病,PTLD 噬血細胞性淋巴組織細胞增生癥,HLH 鐮狀細胞性貧血,SCD ANCA相關血管炎 移植物排異 成骨不全癥,OI 阿茲海默癥 重度抑郁癥 產后憂郁癥 脊髓性肌肉萎縮癥 帕金森氏病 多發性硬化 亨廷頓舞蹈癥 哮喘 慢性阻塞性肺病,COPD CNGB3缺失導致的全色盲 糖尿病視網膜病 葡萄膜炎 數據來源:Frontiers in Pharmacology,東吳證券研究所整理 在一個疾病領域內將產品從 70分做到90分的意義遠不如 在一個缺醫少藥的領域研發 新藥。

在眾多未滿足臨床需求中, 腫瘤和免疫領域已有較多產 品進行探索,但隨著人口老 齡化的加重和衰老相關的疾 病將成為下一個重磅炸彈聚 集地。

例如神經退行性疾病、下肢 缺血壞死、器官纖維化損傷。

這些疾病致病機制復雜,靶 點發現難度大,愿意在此深 耕的企業具有較好的投資價值。

27 臨床失敗是常態,如何發現臨床試驗中的問題,判斷臨床成功率? 投資人在觀察早期臨床數據時應該注意哪些關鍵信息? 臨床試驗為何會失敗 從現有藥物作用機制來看難以解釋的臨床副作用。

在動物試驗階段沒有被觀察到的安全性問題,可 能出現在患者體內,已知的作用機制無法解釋的副作用顯示了藥物本身存在很大的未知安全隱患。

對安全性問題的臨床處理手段。

臨床副反應是否能夠妥善處理,是否對患者造成不可逆損傷。

患者退出臨床試驗的比例及原因。

早期試驗中這一信息反映了藥品威脅生命的潛在安全問題。

入組患者的篩選標準,實際入組患者的病情狀況。

患者的預處理方法。

這對單臂臨床試驗結果的比較具有重要意義。

頭對頭試驗應該注意相對于安慰劑組的療效優勢大小,單臂試驗相比標準療法的治療效果是否存在 較大幅度提升。

實驗組優勢不大很難指望在擴大患者規模后試驗能取得更好的療效。

患者治療效果的評價方式。

第三方機構還是研究者自己,客觀的生理生化指標還是患者主觀感覺。

試驗長久未推進的原因。

反映企業臨床開發的執行力,或藥物存在其他潛在風險,或企業資金問題。

縱觀整個臨床研究,失敗的主要原因有: 有效性。

有效性是臨床II期和III期失敗的主要原因,主要表現在試驗藥物的療效和安慰劑或現有 療法比較沒有顯著優勢。

安全性。

安全性是臨床I期失敗的主要原因,不同疾病對藥物的安全性要求不同,對于需要長期 用藥的慢性疾病,往往對藥物的臨床副作用以及長期安全性有很高的要求,此外藥物的治療窗口 也會被考慮,過窄的治療窗口會給臨床運用帶來極大的風險。

臨床試驗設計問題。

這是整個臨床試驗階段最重要的可控因素,臨床開發人員應根據臨床試驗 的目的,設置合理可行的試驗策略。

既需要了解藥物本身的特點及其最可能發揮良好療效的患者 人群,也要了解適應癥的特點和其治療現狀,還需要熟悉臨床審批政策,積極和相關部門溝通。

臨床試驗實施問題。

如果臨床試驗設計合理,藥物本身也優秀,臨床試驗卻失敗了,這可能是 在臨床試驗實施過程中不規范的操作造成的,選擇優質的合作機構。

決策問題。

公司在面對臨床前以及臨床早期的數據時,需要根據以往經驗,科學理論,疾病治 療現狀,市場競爭格局對藥物的價值進行客觀合理的判斷。

臨床數據的記錄應該格外詳細,全面 評估產品的可能風險,再進行決策。

研發人員在面對自己的開發成果時,可能會無意識得選擇性 忽略掉風險因素,錯誤的決策會給公司造成巨額不必要的損失。

資金問題。

臨床試驗花費太高,超出了企業的承受能力,企業出現資金問題。

不同臨床階段不同時期臨床試驗失敗的原因總結 臨床試驗失敗的因素和案例分析 案例分析: 案例一:有效性+決策失誤。

輝瑞的舒尼替尼(索坦),II期單臂試驗結果顯示其乳腺癌適應癥應答 率僅11%,不及卡培他濱。

輝瑞依然決定繼續進行III期臨床,結果顯示其PFS只有對照組卡培他濱 的一半,ORR也不及對照組。

僥幸心理的輝瑞白白花費了巨額的試驗費用,換來了試驗的徹底失敗。

案例二:臨床試驗設計未遵循FDA意見。

安進的AMG-706,首先開展了對甲狀腺癌的II期單臂試驗, 結果顯示出良好的療效,盡管這次單臂試驗入組患者大,但與FDA溝通后,被要求追加一個隨機對 照,又耽誤了幾年時間,安進決定放棄這個小適應癥。

如果提早和FDA溝通將避免這么長的時間損耗。

案例三:對單次試驗結果的盲目自信,及想當然地推而廣之。

安進的AMG-706做非小細胞肺癌適 應癥,結果顯示藥物相對對照組差距不顯著,但在亞洲患者中效果不錯,于是安進將產品授權給武 田,在日本開展III期試驗,但結果顯示和對照組相比,療效并無顯著提升,試驗失敗。

這說明在對 臨床亞組進行分析時必須十分小心,因為亞組數據是根據結果推導的潛在假設,特別是對于人種這 種難以解釋的因素,只相信單次試驗的統計學結果可能需要冒很大的風險。

(國際多中心的意義) 數據來源:Nature Review of Drug Discovery,東吳證券研究所整理 28 從階段看,大多數藥物均折戟在臨床II期-III期階段;從疾病看,腫瘤藥困難大 臨床II期是藥物進入臨床后的第一個分水嶺抗腫瘤藥物更易在臨床試驗中失敗,罕見病藥物獲批成功率最高 不同年份處于臨床I期,II期,III期的藥物數量統計 2018年到2019年處于不同臨床階段藥物的數量 圖中可以看出, 處于臨床前,臨 床I期(增加 7.2% ),II期階 段(增加9.2%) 的藥物數目隨著 時間增加明顯, 但處于III期臨床 之后階段的藥物 數目幾乎沒有增加。

放到更長期的時 間維度去看,幾 乎每一年都有很 大比例的處于臨 床試驗階段的藥 物在臨床II期折戟。

臨床II期成為進入 臨床試驗后藥物 的第一個障礙。

進入臨床后的藥 物中只有約12% 的藥物能夠最終 獲批上市。

腫瘤藥物臨床研發成功率低于其他藥物,臨床I期到獲 批的總體成功率只有5.1%,只有其他藥物的一半左右。

罕見病臨床開發成功率高于其他藥物,進入臨床I期的 罕見病藥物成功獲批的概率甚至是高發慢性疾病的3倍。

盡管抗腫瘤藥物的獲批成 功率低,但其提交申請后, 評審次數最少,一次評審 即獲批上市占79%,是所 有疾病中最高的,且其評 審時間平均只有1.1年, 而神經疾病藥物需要2年 時間。

抗腫瘤藥物的這一優勢得 益于其針對未滿足臨床需 求所獲的的快速審評通道 資格。

腫瘤藥物的評審時間快 數據來源:德勤(Pharma R&DAnnual Review 2019 ),Biomedtracker (Clinical Development Success Rates),東吳證券研究所整理 29 巧妙的臨床策略可以提高商業化成功率:從簡單適應癥入手,分子Marker細化適用患者 腫瘤藥物從臨床到成功獲批的可能性最低 尋找分子診斷Marker,細化適用患者人群可極大提高獲批成功率 有生物標志物的藥物相比沒有的藥 物期I期到成功上市的概率從8.4% 提升高25.9% 有生物標志物的藥物其所有階段的 臨床成功率均高于沒有生物標志物 的藥物。

靶向藥物在進行臨床試驗 時,根據其靶點機理對患者進行合 理篩選能夠大大提高成功率。

因此鑒定出目標患者人群,配備相 應的伴隨診斷策略也是藥物研發中 非常重要的一步。

不同癌腫獲批成功率差異大,血液瘤高,實體瘤低 血液瘤藥物一旦 成功進入臨床三 期成功上市的藥 物比例在35%以 上,慢淋和多發 性骨髓瘤可達 60%。

胃癌、卵巢癌即 使進入臨床三期, 最終獲批成功的 藥物比例也僅有 25%,胰腺癌只 有不足15%。

不同疾病領域的藥物從進入臨床I期后成功上市的概率 不同疾病領域的藥物從進入臨床III期后成功上市的概率 數據來源:Biomedtracker (Clinical Development Success Rates),東吳證券研究所整理 30 已上市的重磅炸彈藥物具備哪些潛質? 重磅炸彈藥物具有如下6個特征: 藥品本身質量好,療效好副作用小, 能夠得到醫生患者的認可,能夠成 為某一疾病的標準治療藥物。

所針對的疾病領域患者人數多,市 場規模本身比較大。

機制/靶點/技術創新帶來了療效上 的大幅改善,或者快速占領未滿足 臨床需求的市場。

做了充足的后續臨床研究工作。

這 些藥物成功還在于其上市后不斷進 行后續研究,擴充新的適應癥、完 善藥物安全性信息、聯合用藥等, 進一步拓展其市場容量和規避風險 的能力。

重視市場教育。

當重磅炸彈藥物帶 著全新的作用機制上市后,企業需 要花費大量的人力財力去做醫患教 育。

每一個重磅炸彈藥物背后都有 成功的商業策略和強大的品牌支持。

專利保護期帶來的壟斷地位。

多數 重磅炸彈藥物具有更長的專利獨占 期,藥物享有絕佳的競爭環境。

藥物名稱原研藥企 FDA獲 批上市 時間 適應癥產品類型銷售峰值(億美元) 2020年全球銷 售額(億美元) 上市當年藥物 的競爭類型 銷售額的核心推動因素 Humira(阿達木單抗) AbbVie 2002年自身免疫疾病單抗199.36 (2018年) 198.32 Me better患者數目龐大 Keytruda(帕博麗珠單 抗) 默沙東2014年多種腫瘤單抗143.8(2020年) 143.8 Me better治療方法與傳統方式不同,有所創新 Revlimid(來那度胺)新基2005年MM,多功能骨髓瘤免疫調節劑121.06(2020年) 121.06 Me better 雙產品競爭格局, 市場擴容和用藥時程的增加 Imbruvica(伊布替尼)強生2013年MCLGVHD小分子(TKI) 94.42(2020年) 94.42 First in class藥物設計罕見且高效安全 Eliquis(阿哌沙班) BMS/輝瑞 2012年抗凝血 小分子(Xa抑制 劑) 91.68(2020年) 91.68 Best in class分子結構設計精益求精 Eylea(阿柏西普)拜耳2011年濕性AMD糖尿病黃斑水腫融合蛋白79.08(2020年) 79.08 Me better患者給藥間隔時間延長、給藥次數變少 Opdivo(納武利尤單抗) BMS/小野 2014年黑色素瘤,非小細胞肺癌單抗78.1(2020年) 78.1 First in class第一個在中國獲批上市的PD-1/L1單抗 Stelara(烏司奴單抗)強生2020年自身免疫病單抗77.07(2020年) 77.07 Me better安全良好的療效和廣大的市場需求 Xarelto(利伐沙班)拜耳2008年抗凝血FXa抑制劑74.98(2020年) 74.98 First in class市場規模增長 Biktarvy(比克恩丙諾)吉利德2018年HIV-1感染 TAF+整合酶抑制劑 72.59(2020年) 72.59 Me better依從性高、安全性佳,多藥耐藥性好 Enbrel(依那西普)輝瑞1998年自身免疫病融合蛋白88.74(2016) 63.46 First in class 全球首個全人源化的、第一個用于治療類風濕關節 炎和強直性脊柱炎的可溶性腫瘤壞死因子拮抗劑 Ibrance(哌柏西利)輝瑞2015年乳腺癌小分子抑制劑53.92(2020年) 53.92 First in class高效,賽道競品不多 Avastin(貝伐珠單抗)羅氏2004年乳腺癌結直腸癌肺癌單抗53.21(2020年) 53.21 Me better安全良好的療效和廣大的市場需求 Trulicity(杜拉糖肽)禮來2014年2型糖尿病多肽50.68(2020年) 50.68 Me better唯一可以使用的每周一次的GLP-1受體激動劑 Ocrevus羅氏2017年多發性硬化癥 人源化單克隆抗體 46.11(2020年) 46.11 First in class有效性好,安全性高 Tagrisso(奧希替尼)阿斯利康2020年T790M突變NSCLC小分子(TKI) 43.28(2020年) 43.28 Me better患者數目龐大,安全高效 Darzalex(達雷妥尤單抗)強生2015年多發性骨髓瘤單抗41.9(2020年) 41.9 Me better全球首個CD38單抗 Perjeta(帕妥珠單抗)羅氏2012年HER2+乳腺癌單抗41.39(2020年) 41.39 First in class市場需求大 Remicade(英夫利昔單 抗) 強生2018年自身免疫病單抗40.77(2020年) 40.77 Me better副作用小,市場需求大 Soliris(依庫珠單抗) Alexion 2019年 陣發性夜間尿蛋白 溶血尿毒綜合癥 C5補體抑制40.64(2020年) 40.64 First in class首款C5補體抑制,給藥時間周期短 Dupixent(度普利單抗) 賽諾菲/ 再生元 2020年特應性皮炎、哮喘單抗40.45(2020年) 40.45 Me better適應癥廣泛 Cosentyx(司庫奇尤單 抗) 諾華2020年 斑塊狀銀屑病、銀屑病關節炎 單抗39.95(2020年) 39.95 Me better長期安全性和有效性 Jardiance(恩格列凈) BI/禮來2014年2型糖尿病SGLT2抑制劑39.84(2020年) 39.84 Me better適用性廣 Herceptin(曲妥珠單抗)羅氏1998年HER2+乳腺癌單抗70.42(2018) 39.78 First in class安全有效,患者數目龐大 重磅炸彈藥物的核心特征 數據來源:醫藥魔方,丁香園,網頁新聞,CDE,東吳證券研究所整理 31 重磅炸彈藥物往往具有聰明的專利策略及較短的審批時間,大大延長其生命期 根據IQVIA的統計,在1996年到2015年這20年間, 從獲得專利到產品上市之間平均間隔約12.8年,且 該時間間隔從2008年之后逐步下降,而從產品上市 到專利到期的平均時間間隔為13.5年,而該時間間 隔在這20年間具有下降趨勢。

如果我們對藥物進行分類來看該時間間隔,可以發 現: 從獲得專利到產品上市時間間隔最短的是那些年 銷售額達10億美元的“重磅炸彈”藥品以及腫瘤 藥物,約比其他藥物短27和34個月左右,說明其 臨床開發時間短效率高。

這可能與這些藥物所針 對的是未滿足的臨床需求相關,FDA更容易給這 些藥物快速審評資格。

產品上市后專利期最長的也是年銷售額大于10億 美元的“重磅炸彈”藥物,約比其他藥物長23個 月,銷售額越高的產品原研藥企越重視其專利保 護,這也是導致這一現象的重要原因。

此外生物 藥物也比其他藥物專利期更長。

不同種類藥品相對于其他產 品上市后專利期長度的差值 不同種類藥品相對其他產品從獲得 專利到產品上市時間間隔的差值 數據來源:IQVIA,東吳證券研究所整理 32 成熟的創新藥產業具備何種特點?把市場交給BigPharma,把創新留給BioTech 全球跨國藥企研發模式 也正在改變,曾經耗費 巨資建立研發中心,重 資產自主研發的模式已 經成為過去。

根據 EvaluatePharma對全 球12家大型制藥企業的 統計,License in和并 購已經逐漸成為制藥巨 頭們產品銷售的主要來源。

外部引入的創新藥產品已逐漸成為制藥巨頭收入的主要組成部分 制藥巨頭銷售額的產品占比 目前美國的中小BioTech起源于特定領域的創 新生物技術,或前沿的科研成果,創始人一 般為高?;蛘哐芯繖C構的科學家。

企業有其 專注的疾病領域,重視創新研發。

商業化資 源和能力欠缺,一般會尋求和制藥巨頭的合 作或者被其收購。

成立較早,經過幾十年的成長和積淀,成立初期通 過自主研發或其他業務積累資本,后期通過慧眼識 珠的收購合作等模式擴充產品種類,憑借自己積累 的商業資源以及收購來的優質管線,締造了一個又 一個重磅炸彈的銷售傳奇。

早期發展起來的制藥巨 頭們已經有了難以逾越的商業護城河。

美國制藥巨頭的發展模式:美國中小BioTech的發展模式: 制藥巨頭和中小BioTech企業間逐漸建立取長補短、互利雙贏的合作模式 中小BioTech依靠制藥巨頭的資金支持幫助其產品高效完成臨床開發,并進行后續商業化,最大化產 品的商業價值。

制藥巨頭需要相對確定性而又有創新性突破的產品充實自己的管線,保持自己治療 領域內的領先地位,減小競爭加劇藥品降價及專利斷崖的不利影響。

研發效率:隨著巨頭們規模的擴大,風險承受能力下降,研發立項更保守,自主研發效率會降低。

決策者面對創新產品的立項和科研項目推進時不得不考慮多個部門的意見,這可能拖慢了前期的 開發效率。

而中小BioTech公司規模小,所需要承擔的風險小,且實際決策者多為研發人員,一 般會以研發項目推進為首要原則,立項上也更大膽激進,更有可能做出first in class產品和技術。

創新專利:由于研發效率高,很多前沿的突破性的科學技術專利誕生于中小BioTech企業。

這 些BioTech企業往往都有屬于自己的技術專利和特定的疾病領域,并在此深耕。

制藥巨頭在自主 研發時,不得不面對專利壁壘。

商業化能力:中小BioTech的核心價值在于技術,他們現階段無法和制藥巨頭們拼商業化能力 和資金實力。

而制藥巨頭們憑借多年積累的商業資源、臨床試驗經驗、轉化醫學能力、強大的資 金支持等,具有最大化一個研究成果的商業價值的能力。

綜上所述,目前,美國的BioTech核心戰略是早期開發突破性創新藥物或技術,最終被制藥巨頭收 購,用技術換取大公司的影響力和豐厚的回報;而制藥巨頭的戰略是選擇市場上優質的BioTech公 司,通過合作開發、研發外包、并購獲取他們的專利技術或產品,維持自己的領先地位。

這種發展 模式效率高,已成為主流。

美國中小BioTech制藥巨頭的合作為彼此帶來了什么? 根據德勤發布的《2018年全球生命科學行業展望》數據預測,2022年時僅有不到四分之一的新 藥由大型藥企投放市場,越來越多的新藥創新將來自專注于發現新藥的中小型Biotech公司。

0% 50% 100% 安進 武田 賽諾菲 諾華 羅氏 阿斯 利康 禮來 2010年2015年2020年 0% 50% 100% 安進 武田 賽諾菲 諾華 羅氏 阿斯 利康 禮來 2010年2015年2020年 非自研產品銷售額占比非自研產品數量占比 制藥巨頭的研發管線中 非自研外來產品的銷售 額和銷售數量占比逐年 升高,說明創新技術公 司在大型制藥公司的產 品開發中占據越來越重 要的地位。

數據來源:From vison to decision,德勤(Pharma R&DAnnual Review 2019 ),Drug Discovery Today,EvaluatePharma,東吳證券研究所整理 十億美金 33 美國自主研發型BioTech小而美的三種發展模式 一般新藥專利保護期為20年,等到新藥獲批上市銷售,實際有效的專利保護期僅剩一半左右。

如果專 利到期后,還會有大量的仿制藥出現,專利藥的銷售價格和銷售額就會快速下降,這就是制藥企業不 得不面臨的“專利懸崖”問題。

而解決這一問題的唯一方法,就是不斷進行新藥研發,不斷豐富在研 產品管線,維持自己“有價值的未來”。

同時,也避免不了“高成本、高風險、周期長”的行業屬性。

但無論如何,研發始終決定著創新藥企業的核心競爭力。

因此,能否選對研發模式至關重要。

在投資 創新藥的時候,就更有必要摸清楚研發模式。

美國的BioTech主要有三種研發模式,分別是:端對端(End-to-End) ,研發專注型(FOCUS- R&D),研發擴展型(Diversify-R&D)。

端對端型:這類BioTech擁有自己的商業化團隊,并且專注于特定的治療領域,不斷累積自己在該 領域的商業化資源,擁有將產品成功推向市場的能力。

這種BioTech公司擁有成為Pharma的潛質 和野心。

這類公司從IPO階段到成熟階段,管線中的產品數量會大幅增加,且管線產品的臨床進度 持續推進。

他們往往會通過內部產品組合維持自己在某一治療領域的競爭力。

平臺擴展型:這類BioTech企業擁有特定的研發平臺(例如ADC平臺,雙抗平臺,CAR-T平臺等), 通過該研發平臺這類BioTech企業能夠研發多種基于同類技術不同適應癥的產品,這種BioTech企 業在走向成熟過程中管線數量增加速度會非???,覆蓋的治療領域也會迅速增加,在不同的領域會 有不同的合作者,他們非常依賴通過產品授權的方式獲得資金收入進行后續產品的臨床前和臨床I 期研發。

研發專注型:這類BioTech和平臺擴展型相似,也沒有成熟的商業化隊伍。

但這類BioTech會專注 于自己核心產品的研發,讓自己的產品能夠在自主開發和對外授權間擁有選擇的余地。

這類公司從 IPO到成熟過程中管線數量幾乎沒有變化,治療領域也變化不大,他們將有限的資金和精力用于特 定產品的臨床推進。

在對這三類公司進行投資時,所需要關注側重點不同: 端對端型:需重點關注其商業化團隊建設,以及某一治療領域內的產品布局和銷售資源。

研發擴展型:需重點關注其研發平臺的優越性,以及公司的研發效率和BD能力。

研發專注型:需要重點關注其核心產品的硬實力,包括該產品是否具有機制優勢、臨床數據是否足 夠優秀、競爭環境是否友好。

數據來源:德勤(Realising a biotech’s potential ),東吳證券研究所整理 34 產業集群為生物醫藥企業帶來“天時”“地利”“人和” 美國高度發達的生物技術產業,一部分歸功于高度集聚 的產業集群。

產業集群的建立幫助上下游的企業建立更密切和高效 的合作關系 幫助吸引生物醫藥高端人才的長久駐留 對企業和人才的發展都大有裨益。

美國的許多州把發展 生物技術集群作為重要發展戰略。

目前已經形成舊金山、 波士頓、華盛頓、北卡羅萊納、圣地亞哥五大生物技術 產業集聚區。

中國的生物醫藥產業集群主要集中在江蘇、上海、北京、 成都,特別是蘇州和上海生物醫藥產業區,具備成為 “中國藥谷”的實力。

生物產業集群效應會在我國逐漸凸顯 數據來源:火石創造,東吳證券研究所整理 20家以下 20-50家 50-100家 100-200家 200家以上 35 美股的政策和商業模式如何鼓勵創新?——政策和商業模式發展方向 美國醫藥產業的發展與監管法案相輔相成,從萌生到發達歷經300余年 積累期: 美早期戰爭對醫藥產業的影響很 大,由于戰爭對藥品的需求,加 速了藥品產業化的進程,刺激了 藥品研發需求,此期間形成了醫 藥產業的雛形。

發展期: 這段時期內發明了大量全新的藥 物種類,包括合成維生素、磺胺 類藥物、抗生素、激素、抗精神 病藥物、抗組胺藥物和新疫苗等。

藥品安全性,審查合規性開始被 關注,逐漸出臺相應的法案進行 管理。

創新期: 1984年頒布的Hatch-Waxman 法案在整個美國醫藥產業史中具 有劃時代的里程碑意義。

它鼓勵 仿制藥的同時延長了新藥專利期, 微妙的平衡了各方利益,標志著 美國醫藥產業進入了高速發展的 新時期。

高新期: 此階段美國醫藥產業已經處于全 球領先地位,一大批優秀的制藥 企業占據著全球市場。

此階段法 案主要不斷適應新的技術和療法, 更加關注患者。

數據來源:FDA,東吳證券研究所整理 1984年創新藥鼓勵政策開始起步 36 中國醫藥政策起步晚,發展快,正逐步向規范審批、鼓勵創新、促進良性競爭 中國醫療政策百年改革史是中國醫藥產業漫漫創新成長史 孕育期: 中國共產黨帶領建立了初步的醫療衛生體系, 新中國百廢待興,醫療資源較為匱乏,國家 大力發展醫藥工業,逐漸擺脫原料藥依賴進 口的局面。

發展期: 這一階段國家大力整頓醫藥市場,相繼出臺 藥品管理、藥品注冊、保險等法律法規,一 大批藥企抓住進入資本市場,如華潤、人福、 通化金馬、復星 創新期: 此期間中國醫療政策體系與國際接軌,對于 創新藥、創新技術的鼓勵措施基本明確,一 致性評價/帶量采購讓市場快速轉型升級, 醫藥企業如百濟、信達、君實、再鼎、恒瑞 等加速研發,開始迅速占領原本被進口藥壟 斷的創新藥市場。

高新期: 中國形成完善的政策、法律、投融資體系 積累期: 改革開放使醫藥行業取得了巨大的發展,中 國醫藥行業從計劃經濟逐漸轉為市場經濟, 合資企業開始進入中國的醫藥市場。

改革期: 2009年開始了中國醫藥史最重要的新醫改 2015年創新藥鼓勵政策開始起步 數據來源:CDE,NMPA,東吳證券研究所整理 37 實時腫瘤學審評(RTOR):當前最強審批提速 0周 關鍵試驗獲得積極的頂線結果或 數據庫鎖定后,提交RTOR申請 ~2 ~4 ~6 ~6-9 ~10 ~16 ~20審批 OCE在20個工作日內完成審核 OCE與獲選的申請方開 會,討論RTOR的計劃 申請方發出NDA/BLA 提交前的會議申請 進行NDA/BLA提交前的會議完成NDA/BLA申請立卷會議審批時間由FDA決定 提交相關材料,作為正式提交前的預提交。

材料 包括:SDTM數據集包、頂線療效/安全性數據、 ADaM數據集、藥理學和毒理學研究報告、劑量 和給藥方案相關數據、擬定的說明書等 RTOR受理流程 實時腫瘤審評(Real-Time Oncology Review,RTOR)概覽 簡介入選條件所享優勢獲批藥物-適應癥-審批用時Kisqali獲批流程 RTOR是正在試點中的重 大創新性腫瘤新藥審批新 政策,旨在確保藥物能盡 早及安全有效地用于癌癥 患者的治療,提高評審質 量;是FDA目前審批速度 最快的程序 相較于現有藥物有顯著改善 由審查部門和腫瘤學卓越中 心(OCE)認定的簡潔易懂 的試驗設計 終點易于解釋(例如總生存 期、無進展生存期等) 企業與FDA高效溝通,數 據在NDA/BLA提交前就已 經被FDA審閱,并得到 FDA的“手把手”指點; 獲批率大大提升,目前被 納入RTOR的藥物全部獲批 Adcetris –一線治療CD30表達外周 T細胞淋巴瘤– 12天 Kisqali – HR+ HER2-晚期或轉移性 乳腺癌– 21天 Kyprolis –復發或難治性多發性骨 髓瘤– 27天 Keytruda –一線治療轉移性非小細 胞肺癌– 147天 Novartis - Ribociclib(Kisqali) 2018年4月6日,Novartis和FDA開會討論通過RTOR項目NDA 4月24日,向FDA遞交安全有效性數據、說明書、臨床藥理等 4-6月,FDA要求Novartis進一步的提供多個信息數據,在此 過程中雙方定期每兩周進行電話會議溝通 6月28日,Novartis將完整的資料全部遞交完成 7月18日,獲批,比優先審評預設的PDUFA提前了近6個月 數據來源:FDA,東吳證券研究所整理 38 美國藥品福利管理人是商業保險機構的代理人,具有“四位一體”的功能 藥品福利管理人的角色和主要職責示意圖 廠商 患者 藥品福利管理人保險機構 銷售終端 (藥店/醫院等) 工作職責 管理服務(如審核處方)、藥費墊付 藥品郵寄等 墊付藥品費、配藥費等 提供藥物選擇建議 前期墊付報銷款 藥品銷售 處方集設置 (僅針對品牌藥) 資金流向 后期報銷款結算 管理人傭金 購藥費用(如果是郵寄渠道) 返點費用(最終保險機構 占大部分,PBM少部分) 藥品流向 PBM主要分為兩類: 獨立公司:WellDyneRx 附屬于大的保險公司:OPTUMRX 電子處方審方費(很少) 數據來源:Drug Channels Institute,東吳證券研究所整理 39 美國商業化渠道 美國商業化渠道模式PBM重點審核的是高價藥及用法用量較為復雜的藥品 美國藥品實行市場自由定價制度,聯邦政府不直接對藥價進行管制,而是通過批發商、 藥品福利管理人(PBM)等分別與藥企談判確定藥價。

集團采購和藥品福利管理是美國采取的兩種典型醫療控費模式。

集團采購組織(Group Purchasing Organizations, GPOs)是醫療機構等的代理人, 負責為醫療機構團購商品(如醫療器械、部分藥品、IT服務、甚至院內餐飲服務等), 通過團購提高議價能力,從而降低醫療成本。

藥品福利管理人(Pharmacy Benefit Managers, PBMs)主要為商業保險公司提供處 方藥第三方專業經辦服務。

負責制定和管理醫保的藥品目錄、與藥店簽定供應合約、 與藥品生產企業談判以獲得折扣,同時經辦保險受益人的處方藥報銷,在不降低醫療 服務質量的前提下,影響醫生或藥師的處方行為,達到控制藥品費用增長和管理醫療 服務質量的目的。

出廠價 批發商 生產商 銷售 終端 保險機構 患者 批發價 零售價 保險費 談判回款 美國以PBM為核心的商業化渠道簡圖 墊付藥品費、配藥費等,提供藥物選擇建議 前期墊付報銷款 電子處方審方費用(比較少見) 管理服務(如審核處方) 藥費墊付 后期報銷款結算 管理人傭金 資金流向 工作職責 藥品流向 購藥費用(如果是郵寄渠道) 藥品郵寄等 PBM 返點費用(保險公司大部分,PBM少部分) 藥品銷售,處方集設置(僅針對品牌藥) 高價藥 (如新特藥等) 用法用量 復雜的藥品 低價 仿制藥 需要重點審核用藥方式是否符合醫保要求 審核患者是否符合限定條件:需要查看患者病歷,或將進行進一 步檢測結果支持 審查治療是否符合標準療法:需要檢查患者治療過程中的用藥時 間及治療效果 確定患者是否必須使用該藥:需要明確患者經過傳統藥物治療無 法達到預期療效 作為控費的重點對象,占PBM審核處方的絕大部分時間精力 并非藥品福利管理 人的審核工作重點 美國醫療保險體系以商業保險為主導 自付~10%,賠付~90% 自付~25%,賠付~75% 自付~40%,賠付~60% 美國保險體系主要以商業保險為主導,商業保險的投保達68%的人口 美國公立保險主要覆蓋低收入(Medicade1 -貧困者醫療補助保險)以及老年人群(Medicare1-聯邦 醫療照顧保險)等 賠付比例以“處方集”的形式公開,不同的保單的支付比例存在不同 “處方集”在處方藥競爭中起決定作用 通常而言,較低價格的仿制藥處于第一層 級,擁有最高的賠付比例,而品牌藥的賠 付則根據藥品福利管理人對其的推薦程度 進行分級管理 近年來,為更有效地控制醫保支出,處方 集新采取“階梯療法”方案,要求患者必 須嘗試了報銷比例高的仿制藥后才能采用 其他層級的藥品,無疑利好于仿制藥品 數據來源:FDA,東吳證券研究所整理 40 目錄 一、國內創新藥企發展中的陣痛 二、從美股創新藥的發展歷史洞見中國創新藥價值 三、它山之石可以攻玉,以史為鏡可知興替 41 這一章中我們需要解決的問題: 哪些因素會在短期內成為企業股價劇烈波動的影響因子? 這些短期內的影響因子從長遠角度來看對企業發展起到何種作用? 一路走來,國外制藥巨頭的發展軌跡是什么?其未來的戰略又是如何?企業歷史是如何影響其未來戰略規劃的? 42 美股制藥巨頭的成功之路 美國逐漸完善自己的創新藥政策,先后發布《Hatch- Waxman》法案以及《仿制藥實施法案》,鼓勵了仿制藥 的發展,同時保護知識產權平衡創新藥的利益,美國小分 子創新藥和仿制藥蓬勃發展。

這一時期巨頭們的制藥業務以抗感染、心血管藥物為主。

這一時期的輝瑞著力于從營銷和銷售 方面培養其核心競爭力,并輔以更有 針對性的并購增強其核心業務。

憑借 西地那非成為美國最大的藥品生產企業 禮來開始布局生物技術研究項目,涉 及蛋白質和基因組學 2000年人類基因組計劃實施,生物 制藥公司股價迎來一波短暫的高潮。

這一時期生物創新藥開始興起,FDA每年批準的抗體類創 新藥物逐漸增多。

各大巨頭開始收購癌癥、風濕免疫相關的創新藥企,拓展 自己的癌癥管線和產品組合,積極拓展國際業務,創造了 無數重磅炸彈藥物的銷售傳奇,也將股價推入新高潮。

10年代初,輝瑞通過藥品提價和對惠氏的并購獲得了預測之外的 海量利潤并逆轉了其持續十年的股價頹勢。

隨著規模溢價越來越 低,輝瑞也逐步從一家多元化醫療健康公司轉型為更專業化、規 模更小的創新生物制藥公司。

2001年911事件,美國科技股泡沫破裂。

2008年金融危機醫藥行業整體下行。

2000年代初,輝瑞在立普妥的庇佑下失去了研 發動力,FDA批準的新藥數目急劇減少,輝瑞股 價持續下跌至谷底。

雖然00年和03年對華納蘭 伯特和法瑪西亞的大型收購幫助股價短暫的上升, 但仍無法從根本上解決其研發瓶頸問題。

由于BMS藥物早期試驗出現副作用, 主要產品表現不佳,向批發商銷售 過多藥物,被各方起訴非法壟斷紫 杉醇,導致公司股價大幅下降。

期間BMS重視轉變為多元化的專業領先 生物制藥公司,只關注創新藥的開發, 專注優先市場,增加對生物制品生產能 力的投資,期間收購了10家醫藥公司, 其中包含治療自身免疫病,心血管疾病 等重要疾病的藥物 2018年10月25日,特朗普提議削減醫療保險 為昂貴藥物支付的費用。

2019年4月宣布參加 總統大選的民主黨議員桑德斯主張逐步取消雇 主提供和個人購買的醫保,代以政府主持、病 人不出錢但需為此交更多稅的醫保,此提案可 能成為引發醫療保險乃至醫療板塊大幅下跌的 導火索。

對我國傳統制藥龍頭未來發展的啟示: 龍頭藥企最根本的困境來自于專利懸崖和創新不足,持續不斷提高管線創新水平是藥企做大做強的康莊大道。

逐漸鞏固自己在某幾個特定疾病領域的優勢,有針對性得布局自己的研發管線。

積極開拓國際市場 大量并購投資其他優質中小創新藥/技術企業,降低自己的研發風險,擴充自己的研發管線。

當制藥企業規模達到一定程度時,簡單的增加產品種類和銷售額并不一定會提升股價,此時將會迎來企業成長的瓶頸期。

在這 一階段,企業需要通過并購或自主研發產生創新型的重磅產品方能在高額的研發費用下產生超額盈利。

美國制藥巨頭股價變化趨勢圖 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 43數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 阿斯利康2001-2021股價異動解析 2021年4月30日+3.31% 公布Q1業績,營業收入同比增長 16%,Tagrisso銷售額增幅56% 阿斯利康股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -25% -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 2021年3月22日+4.04% AZD1222的III期達到預防 COVID-19的主要療效終點 2020年12月14日-7.81% 公司宣布以390億美元收購Alexion, 投資者認為溢價過多 2020年11月4日+6.46% 即將提交COVID-19疫苗 AZD1222的中期III期數據 2020年3月12日-8.57% cediranib治療復發性卵巢 癌沒有達到主要終點 2020年3月17日+8.31% Imfinzi治療小細胞肺癌獲 得積極結果 2020年3月30日+4.85% Imfinzi在美國獲批用于小 細胞肺癌 2020年4月13日+6.05% Koselugo在美獲批用于1型 叢狀神經纖維瘤的兒童 2019年2月14日+9.29% 公布2018年業績,腫瘤業務收 入增幅50%,成為最核心業務 2017年9月7日+5.11% Duaklir顯著改善慢性阻塞 性肺疾病患者的肺功能 2017年7月27日-14.91% Imfinzi一線治療非小細胞肺癌肺 癌沒有達到主要終點;公布上半 年業績,Crestor和Seroquel XR 受到仿制藥的沖擊,上半年收入 分別下降43%和62% 2016年7月28日 +8.72% 公布上半年業績, Crestor專利到期 業績下滑,但市 場傳出諾華有意 收購的聲音 2016年4月6日+5.30% 在歐洲肺癌年會上展示肺 癌領域的臨床積極結果 2016年2月4日-5.93% 公布2015年報,由于 Nexium專利到期,營 收下滑33% 2015年9月8日+3.88% 與曼徹斯特大學開展臨床 腫瘤生物信息學合作 2015年9月2日+3.23% CAZ-AVI治療尿路感染的 III期試驗獲得積極結果 2014年5月19日 -12.01% 董事會拒絕了Pfizer收 購的最終提案 2014年4月28日 +12.18% 公司就Pfizer有意收 購的公告發表聲明 2014年1月14日+4.29% 在JPMorgan醫療健康年會 報告公司進展 2013年3月21日+3.85% 任命Marc Dunoyer為全球投 資組合和產品戰略執行副總 裁;宣布了恢復增長和實現 科學領導地位的戰略 2013年1月31日-3.29% 公布2012年報,營收下降 28%,由于仿制藥競爭, Seroquel銷售額下滑18% 2012年4月26日-5.53% 時任CEODavid Brennan退休;公司公布 第一季度財報,營收下滑11%,其中 Seroquel IR專利到期導致了8%的下滑 2011年10月10日+3.19% 宣布增加在中國的投資, 新建2億美元的制造工廠 2011年9月2日-3.43% Crestor和Atorvastatin治療動脈粥樣硬 化的頭對頭試驗沒有顯著差異 2010年12月17日-5.77% FDA發出關于Brilinta的NDA的完整回應函 (CRL),要求對臨床數據進行進一步分析 2010年7月26日+3.87% FDA發布了關于Brilinta的 NDA的簡報 2006年3月22日+1.59% Nexium在臨床試驗中減少了 長期使用非甾體抗炎藥的高 ?;颊叩奈笣? 2004年11月18日-8.61% Crestor被質疑有安全風險 2008年10月10日+1.83% Crestor在臨床試驗中顯著降 低了心臟病的風險 2010年2月9日+2.23% Crestor新適應癥獲批,用于降 低中風、心肌梗塞和動脈血運 重建手術的風險 2010年6月10日+3.02% FDA咨詢委員會審查 MedImmune的Motavizumab 2002年10月14日+12.48% 贏得了Prilosec美國專利權的官司,法 官判定美國仿制藥制造商侵犯了專利, 并裁定專利的有效期至2007年 2002年8月19日-16.27% Iressa聯合化療非小細胞肺 癌沒有達到臨床主要終點 44 CEOTom McKillop(1999-2006) David Brennan(2006-2012) Pascal Soriot(2012至今) 研發 策略 1999年4月,原瑞典阿斯特拉公司 和原英國捷利康公司合并成立了 阿斯利康公司,專注心血管、胃 腸、呼吸、腫瘤以及局部和全身 麻醉領域 專注心血管、胃腸、神經科學、腫瘤學、呼吸和炎癥以及感染領域 2005~2010年,公司從候選藥物到完成III期的成功率僅為4%。

并面 臨明星產品2010年專利到期的問題。

因此公司決定強化研發管線, 提高藥物開發效率,增加候選藥物的產量,戰略投資瞄準提高新產 品質量和產量的領域 重視新興市場:2007年建立用于研發的中國創新中心 面對輝瑞發起的并購,公司堅持獨立,繼續擴張研發管線和研發投入 注重心血管和代謝疾病、腫瘤、呼吸炎癥和自身免疫,其中腫瘤學為 核心。

達成完整的藥物生命周期管理,從研發到制造、供應和銷售 2013年,耗資5億美元在劍橋建造全球腫瘤藥物研發中心 2012~2016年,候選藥物到III期成功率提升至19% 中國成為公司第二大市場 公司重視中國等地區的經濟增長,在中國 市場進行本土化運營,積極擴張基層市場 應對新冠疫情的爆發,投入疫苗研發工作 堅持創新研發,融入數字化技術 核心 產品 Prilosec (胃食管反流) Plendil和Atacand(高血壓) Seroquel(雙向情感障礙) Xylocaine(局部麻醉) Gefitinib(非小細胞肺癌) Crestor(高膽固醇血癥) Nexium(胃酸倒流、潰瘍) Pulmicort(哮喘) Casodex(晚期前列腺癌) Nolvadex和Arimidex(乳腺癌) Imfinzi、Tagrisso、Iressa(非小細胞肺癌) Caprelsa (晚期甲狀腺髓樣癌) Lynparza(BRCA突變的晚期卵巢癌) Forxiga和Bydureon(II型糖尿?。? Brilinta (急性缺血性中風) Siliq(斑塊狀銀屑?。? Vaxzevria(新冠疫苗) Enhertu(HER2陽性乳腺癌) Koselugo(1型叢狀神經纖維瘤) DS-1062(在研,非小細胞肺癌) MEDI2228(在研,多發性骨髓瘤) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 2005 KuDOSPharmaceuticals 2006 Cambridge Antibody Technology(單抗) 2007 MedImmune (疫苗) 2007 Arrow Therapeutics(傳染?。? 2009 Novexel(抗生素) 2012 Ardea Biosciences(小分子藥物) 2012與BMS聯合收購Amylin(糖尿?。? 2013 Spirogen (腫瘤) 2013 BMS全球糖尿病聯盟的全部股份 2014 Almirall Sofotec:Eklira(呼吸)=>成為Sofotec 2015 ZS pharma(心血管) 2015 Acerta Pharma 55%股份,獲得Acalabrutinib(腫瘤) 2015 Takeda呼吸業務獲得Daxas全球銷售權 2016 Moderna 9%股份(mRNA) 2020 Alexion (罕見病補體免疫) 2020 Dogma旗下PCSK9抑制劑(高膽固醇 血癥) 2020 Northern Biologics旗下anti-LIF抗體 (腫瘤) 合作 2002 Dyax(單抗) 2003 Abgenix(腫瘤單抗),Array(腫瘤) 2005 Targacept(神經科學),Astex(腫瘤),Avanir(心血管) 2007 BMS(糖尿?。? 2007 Argenta Discovery (呼吸) 2013 Moderna (mRNA) 2013 Merck:Adavosertib(腫瘤) 2014 Mitsubishi Tanabe Pharma(糖尿病腎?。? 2017 Merck:Lynparza聯用PD(L)1 + selumetinib(腫瘤) 2017 Berg Health (AI研發外包) 2019 Daiichi Sankyo:HER-2 ADC(腫瘤) 2019 BenevolentAI(藥物發現) 2020 Silence Therapeutics(siRNA) 2020 Accent Therapeutics(RNA修飾蛋白- RMP) 2021君實生物:特瑞普利單抗(腫瘤) 阿斯利康發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 45 第一代PARP1/2抑制劑第二代PARP1選擇性抑制劑 時間線2014年獲FDA批準2020年10月啟動I期臨床 專利到期2027年n/a 適應癥 2014年:晚期卵巢癌 2018年:BRCA突變轉移性乳腺癌; 一線BRCA突變的晚期卵巢癌 2019年:BRCA突變轉移性胰腺癌 2020年:貝伐單抗聯用一線治療 HRD陽性晚期卵巢癌;HRR基因 突變轉移性去勢抵抗性前列腺癌 Lynparza同時抑制PARP1和PARP2,而 PARP2并非療效所必須,還是導致血液學 毒性的潛在因素 AZD5305具備顯著PARP1 DNA捕獲活性 的同時無PARP2活性,也不結合PARP家 族任何其他成員 I期適應癥為實體瘤 第一代EGFR-TKIWQ第三代EGFR-TKI 時間線2003年獲FDA批準2017年獲FDA批準 專利到期2016年2032年 適應癥 2003年首次獲批,適應癥為晚期 非小細胞肺癌(NSCLC) 2015年步入更精準的靶向治療, 適應癥改為一線治療EGFR19號外 顯子缺失或21號外顯子(L858R)突 變的轉移性非小細胞肺癌患者 接受過第一代、第二代EGFR-TKI藥物治 療的EGFR突變患者中,約2/3的患者會由 于T790M突變而耐藥,導致疾病再次進展 2017年獲批二線治療EGFR-T790M突變陽 性的晚期NSCLC患者 2019年獲批一線治療EGFR突變陽性的晚 期NSCLC患者 阿斯利康宏觀分析 AZD5305 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 (說明:后文分析的股價單位均為美元,后文股價變化趨勢圖左軸均為SP500指數,右軸均為股價) 46 艾伯維2013-2021股價異動解析 -25% -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 25% 2015年4月30日 +10.45% 210億美元收購 Pharmacyclics公司 2021年5 月8日 +1.52% 艾伯維并 購愛力根 (Allerga n)使艾 力根成為 艾伯維旗 下子公司 2019年6月25日-8.39%公 司宣布將以約630億美元的 價格收購總部位于愛爾蘭的 艾爾建( Allergan) plc 2015年1月12日 -3.60%美國食品藥 品管理局(FDA)批準 了艾伯維公司 (AbbVie)研制的帕金 森氏癥治療藥物 Duopa 2014年10月20日 +3.46% 公司宣布新的50億美元 股票回購計劃并增加股息 2013年7月26日 +10.01% 公司報告2013年 第二季度財務業績 每股收益為0.82 美元,GAAP每股 收益為0.66美元, 實現收入46.92億 美元,增長4.692 億美元 2016年4月28日 +6.79%,該公司宣布 將以高達98億美元 的價格收購 Stemcentrx 2015年 3月4日 -3.24%, 公司宣布 同意收購 腫瘤公司 Pharmacy clics及其 治療血癌 的藥物依 魯替尼 2020年3月16日-11.11% 公司及艾爾建(Allergan) 共同宣布與美國聯邦貿易 委員會(FTC)達成了一項同 意令協議確認向阿斯利康 及雀巢出售三種藥品以幫 助克服反壟斷障礙2020年9月11日 -8.54% 公司報告2020年第二 季度財務業績 利潤有所下滑 2017年9月18日+4.35%公 司宣布評估 VENCLEXTA/VENCLYXTO (Venetoclax)片劑與 Rituxan(利妥昔單抗) 聯合治療復發/難治性慢性 淋巴細胞白血病患者的第 3期試驗的正面頂線結果 2018年1月26日 +13.77%公司公布2017 年全年及第四季度財 務業績 2018年1月8日 +2.14%公司的 Upadacitinib獲得美 國食品和藥物管理 局(FDA)特應性皮炎 突破性治療指定 2015年10月5日 +9.45%艾伯維在 歐洲皮膚病和性 病學會大會上發 表了26篇摘要, 展示了其在皮膚 病學領域的領導 地位 2016年10月28日 -11.56%,公司公 布2016年第三季度 財報將2016年全年 的GAAP攤薄每股 收益指引上調至 $3.74-$3.76 2018年11月30日 +21.09%公司宣布與輝瑞 獲得 HUMIRA(adalimumab) 全球專利許可 2018年11月14日+2.07% 公司在2018年AAGL全球大 會上展示了積極的3期數據, 證明研究用Elagolix可以減 少子宮肌瘤女性的重度月 經出血 2020年3月9日 -4.00% 公司宣布延長艾爾建票 據交換要約的到期日 2018年3月2日-3.43%百 健(Biogen)和艾伯維 (AbbVie)宣布在全球范圍 內自愿撤銷ZINBRYTA (daclizumab)用于復發性 多發性硬化癥的營銷授權 2020年11月18日 +22.89%公司宣布注 冊交換要約的到期 和最終結果 2020年10月30日 -2.84%公司報告 2020年第三季度 財務業績增長 52.1%;調整后凈 收入為128.82億 美元 2015年1月30日 -7.78%公司報告 2014年第四季度和全 年財務業績比2013年 第四季度增長8.9%, 按報告計算增長5.1% 2015年9月10日 -12.82%艾伯維 的HUMIRA (阿達木單抗) 獲得美國食品和 藥物管理局首個 也是唯一一個中 度至重度化膿性 汗腺炎的批準 2018年3月13日-3.37%公司公布 了第二階段3研究的陽性結果, 該研究評估了患有子宮肌瘤的女 性的研究性Elagolix 2018年3月22日-12.76%公司公 布了評估Rovalpituzumab Tesirine (Rova-T)用于表達 DLL3的復發/難治性小細胞肺癌 患者的三線治療的第2期研究 結果 2014年10月31日 +9.87% 公司報告2014年第三季 度財務業績增長8.5%, 遠高于先前的指導范圍 $0.77至$0.79 2017年9月8日+18.01% 公司宣布季度股息自 2013年公司成立以來, 艾伯維(AbbVie)已將股 息提高了60% 2013年5月15日 -7.30%公司將在美 國臨床腫瘤學會年 會上公布有關研究 性抗癌化合物的數據 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 47 CEORichard A. Gonzalez(2013-至今) 研發策略 業務分為免疫學、腫瘤學、神經科學、艾爾建美學、 眼科學與病毒學六大方向 公司致力于實現可持續增長,并解決世界上緊迫的 健康難題 公司是一家美國生物技術公司,專注于免疫學,病毒學等領域 公司將巴塞爾免疫學的研究重點轉向遺傳學 公司重視分子層面的發病機制,增厚業績基礎,拓展藥物組合管線。

新增產品組合營收 89.43億美元,新增神經科學、眼科、美學、女性健康的治療領域 核心產品 修美樂(類風濕關節炎、強直性脊柱炎和中重度斑 塊狀銀屑?。? Imbruvica(套細胞淋巴瘤) Skyrizi (活動性銀屑病關節炎PsA) Rinvoq--(銀屑病關節炎PsA、中軸型脊柱關節炎 axSpA、克羅恩病CD、特應性皮炎AD) Venclexta (慢性淋巴細胞白血病) Zinbryta(多發性硬化癥MS) 克力芝/洛匹那韋(艾滋?。? 諾韋/利托那韋(乙肝) Mavyret/Maviret(成人慢性C型肝炎病毒) 保妥適(眼瞼痙攣、面肌痙攣及相關局灶性肌張力障礙) Botox Therapeutic(眼瞼痙攣和斜視,成人上下肢痙攣、慢性偏頭疼) Vraylar(精神分裂癥) Ubrelvy(偏頭痛) 2013-20162017-20192020-至今 并購 2013年艾爾建收購MAPPharmaceuticals 2014年1月,以未公開的價格收購了ImmuVen 2015年3月4日,艾伯維收購腫瘤公司Pharmacyclics及其 治療血癌的藥物依魯替尼 2015年艾爾建收購Kythera 2016年4月28日,艾伯維98億美元收購Stemcentrx 2017年收購Zeltiq Aesthetics 2017年收購Keller Medical 2017年收購Repros Therapeutics 2019年6月25日,630億美元收購肉毒桿菌素(Botox)制造商艾爾建約 200億美元債務,該交易估值為830億美元 2019年開始收購艾爾建 2019年收購Envy Medical 2019年收購Mavupharma 2020年5月,正式完成對艾爾建里程碑式收購 2021年5月,艾爾建美學公司收購Soliton 2021年6月,收購TeneoOne及其主要化合物TNB-383B(復發性或難治性多發性骨髓瘤的 BCMA靶向免疫治療劑) 2021年艾爾建收購孤子 合作 2016年2月10日,公司和總部位于馬薩諸塞州劍橋的 Synlogic宣布一項多年的研發合作,用于治療炎癥性腸 病的益生菌技術的全球權利 2016年4月,艾伯維與芝加哥大學合作調查多個腫瘤學 領域:乳腺癌、肺癌、前列腺癌、結直腸癌和血液癌 2017年10月18日艾伯維和Harpoon Therapeutics宣布開展免疫腫瘤學 研究合作 2017年10月24日Alector和AbbVie宣布合作并為阿爾茨海默病患者推 進一類新型免疫療法 2019年12月9日AbbVie和Scripps Research宣布合作開發廣泛的新療 法,包括腫瘤學、免疫學、神經病學和纖維化治療領域 2020年第一季度,艾伯維與勃林格殷格翰合作研究Skyrizi用于治療活動性銀屑病關節炎(PsA) 成人患者,并未發現新的重大安全性風險,與Skyrizi在斑塊狀銀屑病上的安全性整體一致。

2020年9月,基于與天境生物炙手可熱的明星管線產品lemzoparlimab(TJC4)的全球戰略合作 艾伯維AbbVie將向天境生物支付1.8億美元的首付款以獲取lemzoparlimab相關授權 艾伯維發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 48 0 20 40 60 80 100 120 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 201220132014201520162017201820192020 標普500股價 艾伯維宏觀分析 2021 2012-2014 從雅培實驗室拆分成功成 為以研究為基礎的制藥商 運營公司 主要業務涉及免疫學、腫 瘤學、神經科學、病毒學; 2013年1月在ABBV正式 上市 2014 以未公開的價格收購了ImmuVen; 與Infinity Pharmaceuticals達成全球合 作開發duvelisib和PI3K抑制劑,用于 治療癌癥患者 2019-2020 開始收購艾爾建、E n v y M e d i c a l、 Mavupharma,發展策略轉向神經科學、女性健 康、美學領域,2020年藥品銷售額大幅上漲近 37.69% 2021-至今 并購愛力根 (Allergan)發 展中心轉移至神 經科學領域。

2015-2016 收購腫瘤公司Pharmacyclics 及其治療血癌的藥物依魯替 尼;收購Stemcentrx,致力 于囊性纖維化疾病領域的產 品開發 2013 艾伯維推出修美樂: Humira 免疫學: 修美樂 HUMIRA 病毒學: 克力芝 Kaletra/Aluvia 腎臟學: 勝普樂 Zemplar 艾伯維發展復盤 策略: 1)對內優化公司組織結構,對外通過合作并購擴大業務規模,進入神經科學新領域。

2)深耕免疫學,病毒學等領域搶占市場份額以擴大自身盈利能力 現在: 拳頭產品修美樂銷售額占2020半年制藥部門總銷售額43%($198.32億) 主要產品例如修美樂、Kaletra/Aluvia、Calcijex、Zemplar、Sevoflurane驅動業績增長 未來: 1)適應癥:深耕免疫學、病毒學、女性保健、腫瘤、神經科學和眼科疾病領域 2)未來發展策略:拓展藥物組合管線,新增神經科學、眼科、美學、女性健康的治療領域 Zemplar 2020年全球銷售額+$1.19億 Kaletra/Aluvia *組合物專利以及晶形和制備方法專利 的保護期先后于2017年和2019年到期 2020年+$2.83億銷售額 HUMIRA *2016年核心專利到期 目前續約到2023年 2019修美樂營收共計$142.52億 同比-3.9% *約占制藥部門85%銷售額 制藥部門核心產品 2010年在中國獲批類風濕關節炎適應癥并在中國上市, 2013年在中國獲批強直性脊柱炎,2017年獲批的銀屑病 全球首個增強型蛋白酶抑制劑,是全球領先的艾滋病治療藥物, 是《國家免費艾滋病抗病毒藥物治療手冊》中二線方案的首選蛋 白酶抑制劑 全球首個維生素D受體激動劑,2013年在中國上市 2017-2018 收購Zeltiq Aesthetics、 Keller Medical、Repros Therapeutics 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 49數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 安進2000-2021股價異動解析 安進股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -20% -10% 0% 10% 20% 30% 40% 2015年9月16日+5.13% 公司收購Dezima Pharma 公司宣布與Xencor合作 2021年3月4日+2.62% 收購包括Bemarituzumab 等5種產品 2020年10月28日-3.17% 公布2020年第三季度財報,受 較低的凈售價和COVID-19的 影響,利潤下滑 2020年4月2日+5.60% Amgen和Adaptive Biotechnologies合作,以開發 預防或治療COVID-19的療法 2020年1月30日-4.47% 2019年第四季度和全年財 務業績利潤有所下滑 2019年10月31日+2.22% 收購百濟神州20.5%的股份 2019年8月9日+5.95% 安進在Enbrel專利案中勝訴 2017年2月2日+4.98% 宣布Repatha (Evolocumab)在 FOURIER結果研究中顯著降低心 血管事件的風險 2016年10月27日-9.58% 安進公布2016年第三季度財務業績。

主要產品Epogen的銷售額下降31%, 利潤增長未達預期 2015年8月18日-13.73% 同意支付賠償,解決公司推廣 Aranesp和Enbrel標簽外的違反州消 費者保護法的指控 2014年10月28日+6.07% 安進公布其戰略:集中于發現和開發 解決嚴重疾病的創新藥物、開發品牌 生物仿制藥 2013年3月19日+10.36% 宣布了talimogene laherparepvec在治療黑色素 瘤第3期試驗的結果,總體生存結果良好 2012年7月27日+5.83% 2012年第二季度的利潤上升13%,產品 總銷售額增長8%,用于高膽固醇血癥的 生物AMG 145研究進入第三階段。

2009年10月22日-4.29% 安進被指控從事非法回扣以促 進其貧血藥物Aranesp的銷售 2009年7月7日+13.92% Denosumab在乳腺癌骨轉移患者的關 鍵3期頭對頭試驗中表現出優于 Zometa(R) 2008年7月28日+12.17% 2008年第二季度業務表現出良 好的穩定性,銷售成本下降6%, 產品銷售額增長2% 2007年12月7日-5.53% FDA對ESA療法所批準 的適應癥采取限制,對 安進打開透析患者市場 有所影響。

2007年9月11日+5.56% 安進ESA治療的數據表 現良好,ESA治療有望 滿足重癥透析患者的醫 療需求 2007年3月23日-4.05% 安進在評估Vectibix(TM)作為 三聯療法一部分的PACCE試驗 中終止Vectibix(TM)治療 2005年7月19日+15.10% 2005年第二季度凈收入增 長了36%, Aranesp、Enbrel 銷售額大幅提升 2002年10月18日+16.91% 強生違反與安進簽訂關于 產品Procrit的協議,安進贏 得仲裁 2001年12月17日 +6.18% Amgen收購Immunex, 獲得重要產品Enbrel 2000年5月 Kevin W. Sharer被任命為 CEO 50 CEOGordon Binder(1988-2000) SKevin W. Sharer(2000-2012) Robert A. Bradway(2012-至今) 研發策略 集中在血細胞生長因子、軟 組織生長因子以及神經生物 學、炎癥和核酸療法 開始探索有助于治愈燒傷、 手術傷口、骨骼損傷和其他 傷害 致力于開發新的癌癥和其他嚴重疾病的靶向治療 重點治療受骨轉移和骨質流失影響的癌癥患者。

在臨床開發上投入了大量資金,推出四種新產品— —ARANESP、anakinra、abarelix-depot和SD/01 將促進嚴重疾病治療的藥物推向市場,對研發進行大量和持續的投 資,并參與廣泛的治療領域 將經營足跡擴展到新興市場和日本 維持強大的社會架構,以吸引最優秀的員工并使他們能夠在最高水 平上發揮作用 重點研究心臟代謝、炎癥和癌癥治療領域的投資 擴展人力數據資源,包括蛋白質組學、轉錄組學 和相關數據,以深入了解疾病生物學 利用在分子工程方面的優勢,擴大當前藥物平臺 (包括BiTE 分子)的成功,并開拓新的模式 來解決現在被視為無法成藥的目標 核心產品 Epogen(治療貧血) Neupogen(用于骨髓移植) Neulasta(治療化療感染) Aranesp(治療貧血) Epogen(治療腎病型貧血) Nplate (romiplostim) Enbrel(治療類風濕關節炎) Aranesp(治療貧血) Neulasta(治療化療感染) Prolia (denosumab) (治療絕經后骨質疏松癥) Xgeva (denosumab) (預防骨骼相關事件) Enbrel(治療類風濕關節炎) Repatha (evolocumab)(治療高血脂癥) Aranesp(治療貧血) Enbrel(治療類風濕關節炎) Prolia (治療絕經后骨質疏松癥) Neulasta(治療中性粒細胞減少癥) Xgeva (預防骨骼相關事件) Aranesp(治療貧血) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1994收購Synergen公司(獲得治 療敗血癥藥物Antril) 2000收購Kinetix Pharmaceuticals公司 2002并購lmmunex公司(重要產品Enbel) 2004收購Tularik公司 2006收購Abgenix公司(獲得重要產品panitumumab) 2007收購Alantos Pharmaceuticals及Ilypsa公司 2011收購BioVex group與Bergamo(獲得OncoVex/開拓巴西市場) 2012獲得deCODEGenetics(開拓人類遺傳學疾病領域) 2012收購Micromet與Mustafa Nevzat(開拓土耳其市場) 2012收購KAIPharmaceuticals 2013并購Onyx Pharma(獲得重要產品Kyprolisyu) 2013并購NextCODE genetics (獲得重要產品KAI-4169) 2015收購Dezima Pharma與Catherex(獲得產品Dezima) 2019收購賽爾基因的銀屑病治療藥物Apremilast 2019認購百濟神州已發行股本的20.5% 2019收購Nuevolution AB與治療銀屑病藥物Otezla 2021收購Five Prime Therapeutics(獲得抗胃癌藥品 bemarituzumab) 2021收購Rodeo Therapeutics(獲得15-前列腺素脫氫 酶調節劑等產品) 合作 1994與Amcell Corp合作 1994與Kirin Brewery合作 1995與NPS制藥公司合作 2006與布萊根婦女醫院和NIH合作開展WGHS 2009與GlaxoSmithKline合作在歐洲將狄諾塞麥商業化 2011 Actavis合作開發商業化腫瘤抗體生物仿制藥 2012 AstraZeneca合作開發5種單克隆抗體 2013 Amgen Astellas BioPharma K.K.在日本成立 2013 Amgen-Betta Pharmaceuticals在中國成立 2015與Xencor就早期免疫腫瘤學和炎癥項目進行合作 2016和Daiichi Sankyo達成合作 2020與百濟神州進行戰略合作 2020和Adaptive Biotechnologies合作 安進發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 51 安進宏觀分析 0 50 100 150 200 250 300 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 4,500 5,000 2000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021 股價 S P 50 0 SP500股價 2002 并購lmmunex公司, 獲得重要產品Enbel 2002-2008 重心在創新藥的研發及致力于開發新 的癌癥和其他嚴重疾病的靶向治療 收購Abgenix公司(獲得重要產品 panitumumab) 2010-2015 逐步開拓全球市場,逐步收購巴西、土耳其 本土制藥公司,共收購10家生物制藥公司 開拓人類遺傳病學領域疾病研究 2015-至今 進一步完善產品管線,重點研究心臟代謝、炎癥和癌癥領域 2010-2015收購Kyprolisyu 2016-2021收購重要產品 Apremilast Otezla “三駕馬車”迭代/擴展安進發展復盤 策略: 1)在研發商投入更多資金,擴展管線產品 2)在世界各個地區收購本土生物制藥公司,將其核心產品進行迭代研究開拓全球市場 現在: 2010年后上市的產品銷售額占比超過36%,主要三大產品銷售額占比為50% Epogen、Neupogen、Enbrel為公司創造大量收入 未來: 1)研究領域:心臟代謝、炎癥和癌癥治療 2)未來策略:擴展人力數據資源,包括蛋白質組學、轉錄組學和相關數據,以深入了解疾病生物 學,擴大當前藥物平臺(包括BiTE 分子)的成功,并開拓新的模式 Neupogen 1991 US獲批 Enbrel 1998 US獲批 2000 EU獲批 2010 CN獲批 Epogen 2001 US/EU獲批 2020 CN獲批 2001 Aranesp長效的、基因突變型產品上市 2019在NSCLC臨床試驗上表現出良好的效果 2020在中國獲批用于治療慢性腎病貧血 2002 G-CSFNeulasta上市 2021(截止)獲批上市的適應癥3個 2021開展治療新冠II期臨床試驗 *約占制藥部門50%銷售額 EPO TNFR2 G-CSF 2017聯用甲氨蝶呤治療類風濕性關節炎獲批 2021(截止)獲批上市的適應癥6個 進入III期臨床試驗的適應癥5個 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 201820192020 公司核心產品銷售占比 52數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 拜耳2003-2021股價異動解析 2011年8月8日-6.54% 美國主權債務評級下調 (黑色星期一) 2004年4月30日 +0.77% 拜爾Ricestar HT 除草劑注冊 拜爾股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2006年4月27日 +2.97% 衛生保健和材料 科學領域銷售數 據強勁 2008年2月25日-1.30% 停止與Onyx共同合作進行的 Nexavar非小細胞肺癌試驗 2010年1月28日-3.20% 收購Athenix Corp 2012年9月27日+1.87% 美國FDA批準Stivarga (瑞戈非尼)片劑獲得用于 治療轉移性結直腸癌 2013年11月15日 +0.25% 抗癌藥物Xofigo獲歐 盟批準 2013年11月22日 +0.34% 競標挪威藥物合作 伙伴Algeta -paper 2016年1月4日-3.77% 剝離糖尿病護理業務給 松下醫療控股有限公司 2016年12月13日+0.96% 孟山都股東批準與拜爾合并 2017年9月14日+0.52% FDA批準Copanlisib用于治 療既往接受過兩次全身治療 后復發的濾泡性淋巴瘤成人 患者 2018年2月15日-0.50% FDA對拜爾工廠GMP存在 廣泛問題提出警告 2019年3月20日 -9.30% 陪審團發現 roundup有助于 引發癌癥 2019年8月20日+1.86% 76億美元價格出售動物保健 業務部門給Elanco公司 2019年8月8日+7.20% 收購BlueRock Therapeutics 2020年10月1日 -13.7% 新館疫情對農業 打擊導致的盈利 警告和成本消減 2020年11月9日+6.79% 歐洲化學相關股股價因輝瑞 疫苗有效性更新而上漲 2018年8月13日-10.3% 加州陪審團判拜爾賠償因 roundup除草劑致癌的前 場地管理員2.89億美元 2012年7月13日+2.50% 收購美國生物公司 AgraQuest 2008年10月28日-11.86% FDA就未經批準的營銷向拜 耳發出警告 2016年5月12日-4.45% 股價因收購孟山都傳聞下跌 2006年6月29日 +6.37% 從先靈股份公司收購了醫 療產品公司Medrad, Inc. 2018年10月23日-8.64% 加州法院維持孟山都的癌癥 責任 2009年3月17日-8.55% FDA對Xarelto表示擔憂 2019年5月13日-2.75% Roundup草甘膦除草致癌 判賠20億美元 2020年6月24日 -6.43% 拜爾將支付高達 109億美元以解 決關于農達除草 劑的訴訟 2019年6月27日 +5.27% Elliott披露持有 11億歐元拜爾股票 2020年5月25日 +6.22% 拜耳達成口頭協議以解 決多達85,000起農達癌 癥訴訟 2011年10月27日+10.19% 瑞戈非尼在癌癥研究中顯示出 前景 2015年8月25日 +1.40% 拜耳同意增加對前先靈 股東派息 -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 2008年10月22日 +5.00% 拜耳與健贊聯合開發抗 白血病藥物Campath 顯示可以在早期阻止多 發性硬化癥 53 CEO Hermann Josef Strenger (1984-1992) Manfred Schneider (1992-2002) Werner Wenning (2002-2010) Dr. Marijn Dekkers (2010-2016) Werner Baumann (2016-) 研發策略 拜耳進行轉型與全球化 業務涉及材料科學、作物保護和制藥和保健等 非處方藥業務,轉變為研究密集型的處方藥業務 拜耳將一系列業務整合成醫療保健、作物科學、 材料科學等三大核心業務板塊,其中醫療保健板 塊下設制藥、保健、動物保健和診斷器械等子部門 集中力量發展品牌處方藥、OTC藥品,通過合作研發、 并購等方式獲取療效好、利潤高的品牌專利藥品,剝離 無關的診斷業務以及低利潤的業務。

推動基于新產品、新方法、新方案的科技發明創新 積極布局凝血及心血管疾病領域 主要發展制藥、消費者健康、作物科學以及動物科學等 領域 藥物研發專注于處方產品,特別是心臟病學和婦女保健, 以及腫瘤學、血液學和眼科領域的專業治療。

核心產品 Nimotop(老年性大腦功能性障礙) Avelox(抗菌) Glucobay(糖尿?。? Gadavist(造影劑) Ciprobay,Cipro,Ciproxin,治療細菌感染的化學療法 Nexavar(晚期腎細胞癌) Levitra(勃起障礙) Xarelto(抗凝血) Yasmin(激素) Fosrenol(高磷酸鹽血癥) Stivarga(肝癌) Adempas(肺動脈高壓) Kovaltry(凝血) Xofigo(放射性藥物) Nexavar(甲狀腺癌) Eylea(濕性年齡相關性黃斑變性) Copanlisib(淋巴瘤) Vitrakvi(晚期實體瘤) Verquvo(心力衰竭) 1990s 2000s 2010s 并購 1994收購Sterling Winthrop的北美OTC業務 1996收購Sclavo的血漿業務 1998收購Chiron Diagnostics診斷業務 1999收購LIONbiosc診斷業務 1999收購OSIPharma的診斷業務 2008收購DIREVOBiotech(抗體和酶) 2006收購OTC公司Topsun 2006收購診斷公司Metrika 2006收購先靈公司 2005收購基因公司Zeptosens 2004收購羅氏保健業務 2003收購診斷公司Visible Genetics 2014收購默沙東保健部門 2014收購滇虹藥業(OTC) 2013收購Algeta,獲得Xofigo(前列腺癌) 2013收購Steigerwald (中藥) 2013收購醫療器械公司Conceptus 2012收購Schiff Nutrition(維生素) 2010收購動物保健公司Bomac Group 2018年,收購農業巨頭孟山都,660億美元(作物保護) 2020收購AskBio,并在制藥部門推出了一個新的細胞 和基因治療平臺。

合作 1993年與日本衛材簽訂了處方藥銷售協議 1994年中國部署幾家合資企業并開啟相關的生產業務 Bayer Chemicals AG和Bayer HealthCare AG以及 服務公司Bayer Technology Services GmbH獲得 法律獨立。

2016 BlueRock (基因療法) 2016 PeptiDream(多肽/PDC) Nesvacumab/ aflibercept(眼科疾?。? 2021 Vericiguat (sGC激動劑) 2020 STING(心血管、肺部疾?。? 2020 Atara(CAR-T) 2019 FoundationOneCDx (伴隨診斷) 2018 Larotrectinib (TRK抑制劑) 2018 CureVac (疫苗) 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 拜耳發展進程 54數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 拜耳發展階段 積累期(1863-1983):1863年Friedrich Bayer和Johan Friedrich Weskott在德國創立染料化工廠,1865年收購了一家美國的染料工廠并開始向 美國出口產品,后相繼在歐洲開辦多家工廠。

由于迅速發展的化工技術和巨大的市場需求,早期的拜耳發展非常迅速,到十九世紀末期,拜耳已經 成為全球最大的化工巨頭之一。

創新期(1984-1925):在化學家Carl Duisberg的帶領下,拜耳積極開拓創新,在染料工業的基礎上成立藥物研發部門,相繼合成了阿司匹林、 海洛因、磺胺、苯巴比妥等世紀創新藥,奠定了拜耳在制藥工業中的地位。

發展期(1926-1992):經過兩次世界大戰,拜耳從重創到依托德國高速發展的經濟而再次崛起,通過不斷地國際擴張、收購以滿足業務發展的需 求,此期間不斷加大對在制藥領域、作物科學等的研發投入,在此期間,制藥部門成功推出了心血管藥物Adalat(硝苯地平),喹諾酮類抗生素 Ciprobay(環丙沙星)和廣譜抗菌藥Bayleton(三唑酮)。

在這些產品的助力之下,拜耳的藥品銷售額大幅增長。

成熟期(1992-2010):拜耳主要在醫藥保健、作物科學和材料科學等領域精耕細作 擴張期(2010-至今):通過持續的并購實現業務規模的增長和結構的優化升級。

拜耳通過并購不斷獲得新品種、進入新領域、拓展新業務。

染料化工 擴張和技術積累成就 全球化工龍頭 完成初步資金積累 積累期 藥物研發部成立,不斷開拓 創新 阿司匹林、海洛因、磺胺、 苯巴比妥等世紀創新藥 創新期 世界大戰造成拜耳重創 依賴德國經濟迅速崛起 持續對藥物研發和作物 科學加大投入 發展期 拜耳主要在醫藥保健、作物 科學和材料科學等領域精耕 細作 成熟期 持續的并購實現業務規模的 增長和結構的優化升級 獲得新品種、進入新領域、 拓展新業務 擴張期 55 拜耳宏觀分析 2021 0 5 10 15 20 25 30 35 40 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 199619992002200520082011201420172020 股價 S P 50 0 SP500股價 1990-2000 全球化轉型:完成歐洲/北美/日 本“藥物研究三位一體”的建設; 主要業務涉及材料科學、作物 科學制藥和保??; 1996收購Sclavo的血漿業務 2006 以169億歐元全資收購德國第三大藥 企先靈公司,晉升為全球第七大藥企 2010-2016 聚焦于生命科學領域,剝離材料 科學部門; 收購一系列生物醫藥公司 布局凝血及心血管疾病領域; (2016拜耳制藥部門銷售收入占總 收入46%) 2016-至今 收購孟山都,發展中心轉移至農業科學領 域。

因農藥roundup訴訟糾紛以及財務 危機導致股價大跌(2019年農業科學部 門銷售占比升至45.5%,制藥占比降至 41%) 2008-2011 與強生聯合推出抗 凝血藥物Xarelto (利伐沙班) 2000 拜耳推出宮內節育器(IUD): Mirena Xa inhibitor VEGF sGC 拜耳發展復盤 策略: 1)對內優化公司組織結構,對外通過合作并購擴大業務規模,進入新領域。

2)深耕農業領域搶占市場份額以擴大自身盈利能力 現在: 拳頭產品Xarelto和Eylea銷售額占2021上半年制藥部門總銷售額41% 主要產品例如Eylea, Mirena, Yaz, Adalat, Adempas驅動業績增長 未來: 1)適應癥:深耕女性保健、心臟病、腫瘤、血液病和眼科疾病領域 2)技術平臺:抗體,小分子,ADC,基因療法 Adempas (Riociguat) *專利到期EU2028/ US2026 2020FY +50.2% Eylea (Aflibercept) *專利到期US2025 2020FY -1.0% Xarelto (Rivaroxaban) *專利到期EU2023/US2024 2020FY +9.4% *約占制藥部門80%銷售額 制藥部門核心產品 Antihemophilic factor VIII -- Multi-kinase inhibitor Nexavar (Atezolizumab) *專利到期EU2021/US2020 2020FY -9.5% Xofigo (radium Ra 223 dichloride) *專利到期EU2024/US2022 2020FY -13.5% Kogenate (Recombinant) *專利到期EU2025/US2025 2020FY -3.4% 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 56數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 百時美施貴寶公司1992-2021股價異動解析 百時美施貴寶股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -40% -30% -20% -10% 0% 10% 20% 30% 2019年9月22日 +2.29% Opdivo+Yervoy 聯合化療的3期 臨床試驗達到 主要終點 2019年8月26日 +3.28% Celgene與 Amgen達成協 議,以134億美 元的價格剝離 OTEZLA 2019年1月3日-13.94% BMS收購Celgene 2018年10月22日 -6.30% FDA推遲抗癌藥物 Opdivo和Yervoy的審批 2018年2月14日+2.32% 公司和Nektar宣布就 NKTR-214進行全球開 發和商業化合作 2017年2月2日+2.45% FDA批準BMSOpdivo 用于治療局部晚期或轉 移性尿路上皮癌 2016年11月9日+5.91% 公司和英菲尼迪制藥合 作評估Opdivo聯合IPI- 549治療晚期實體腫瘤 2015年3月4日+6.06% BMS與Bavarian Nordic簽 署前列腺特異性抗原靶向 癌癥免疫療法PROSTVAC 獨家協議;FDA批準 Opdivo新適應癥 2013年10月28日+6.66% 美國風濕病學會年會上公 布Clazakizumab在類風濕 性關節炎患者中的積極IIb 期數據 2018年4月16日-7.79% BMSOpdivo聯合 Yervoy抗癌數據不如 Merck 2017年1月11日-5.3% 特朗普抱怨藥品價格大幅上漲, 并向制藥行業發出了警告 2017年1月20日-11.28% BMS宣布不會尋求快速通道獲 得美國食品和藥物管理局批準 一種新的肺癌治療方案 2016年8月5日 -15.99% Opdivo(治療晚期非小 細胞肺癌)未能達到晚 期研究的目標 2012年8月2日-8.57% 美國證交會指控BMS高 管內幕交易 2012年1月19日-3.02% BMS和阿斯利康表示,FDA需要更 多糖尿病藥物(Dapagliflozin)的 數據 2013年5月15日+5.05% 將在2013年ASCO宣布其在 免疫腫瘤領域的積極結果 2013年5月22日+5.31% BMS被提升為花旗集團 (Citi)的收購方 2011年9月20日 +2.51% BMS和Saladax生物 醫學擴大對阿爾茨 海默病診斷分析的 合作 2009年3月4日 +5.60% BMS與日產化學公 司和泰人制藥公司 就新型心房顫動化 合物展開全球合作 2009年11月16日 +4.83% BMS將分拆其在嬰 幼兒配方奶粉生產 商美贊臣的持股 2008年12月8日+3.58% BMS和阿斯利康宣布擴 大全球合作 2008年12月12日+4.94% 賽諾菲和BMS在美國聯 邦巡回上訴法院訴Plavix 專利侵權案中勝訴 2007年1月29日+4.65% 賽諾菲與BMS合并,將 會成為世界上最大的制 藥商 2006年9月1日+5.52% 賽諾菲-安萬特BMS堅持 要求加拿大公司Apotex Inc.停止銷售其產品 2006年3月22日+10.56% BMS與仿制藥制造商 Apotex達成臨時協議, 將保護抗血凝塊藥物 Plavix的專利至2011年 2003年4月29日+3.49% 因庫存挑戰和來自廉價仿 制藥的競爭導致其第一季 獲利下滑 2002年6月4日-3.96% BMS被指控非法壟斷其癌 癥治療藥物紫杉醇 2002年6月12日-2.15% 戰略方向集團公司訴BMS 公司 2002年3月20日-15.56% 在Vanlev治療高血壓的早 期試驗中發現副作用 2002年4月2日-5.35% 2001年向批發商銷售的膽 固醇藥物普拉瓦切 (pravachhol)和止痛藥伊克 塞德林(Excedrin)過多,這 將影響2002年的銷售 2002年4月4日-14.72% 由于庫存問題,BMS被 Standard & Poor‘s列為負 面影響信用觀察名單 2002年1月24日-5.12% BMS警告由于抗焦慮藥BuSpar和抗 癌藥Taxol的銷售預計將放緩,第一 季度的利潤將下降10%至15% 2001年12月12日-6.14% 超過24個州已起訴BMS,指控其向 聯邦監管機構做出不準確的聲明,致 使其抗焦慮藥物BuSpar的一種更便宜 的仿制藥無法上市 1998年6月4日+2.12% BMS與Phyton公司簽署協 議,將Phyton專有的植物 細胞發酵技術商業化 1997年6月24日+10.97% BMS收到美國專利商標局 下發的紫杉醇輸注專利 1992年6月2日-9.33% 美國國立衛生研究院召開會議, 討論在CRADA條款下紫杉醇的 公平定價 2005年10月28日-2.45% Pargluva在心血管上的副作 用可能使其脫軌,FDA要求 提供額外信息,這可能會將 批準推遲至多5年 2006年8月8日-6.85% 血液稀釋劑在缺乏法律 許可的情況下上市 2014年10月30日+8.9% 芝加哥胸腔腫瘤多學科 研討會公布Opdivo治療 重度預處理晚期鱗狀細 胞非小細胞肺癌的2期 客觀緩解率和生存數據 57 CEO Richard L. Gelb(1972-1993) Charles A. Heimbold Jr.(1994-2001) Peter R. Dolan(2001-2006) Jim Cornelius(2007-2010) Lamberto Andreotti(2010-2015) Giovanni Caforio, M.D (2015-至今) 研發 策略 與NCI發展合作關系,投入抗癌領域 除紫杉醇外,業務分為降血脂藥Pravachol (普伐他?。?、新艾滋病藥物Zerit(司他 夫定),以及降糖藥Glucophage(二甲雙 胍)的研發與上市 公司專注于開發創新藥物,增加對成長型品牌和 新型產品的投資,以解決對關鍵疾病領域未滿足 的醫藥需求,將銷售和市場聚焦于??漆t生和高 價值的初級保健處方醫生,以完成和保持高效的 成本結構 增加對制造設施和第三方制造的投資 與主要的biotech和研究機構保持合作,以提高公 司的產品組合的生命周期 公司多年來旨在轉變為下一代生物制藥公司,包 含業務的所有方面,充分利用誘人的市場機會, 將會節約大量成本并增加公司的財務靈活性 公司重視轉變為多元化的專業領先生物制藥公司,只關注創 新藥的開發,以滿足迫切的醫療需求,專注優先市場,增加 對生物制品生產能力的投資 公司去除糖尿病和HIV部門,專注于腫瘤,免疫腫瘤,免疫, 心血管疾病,纖維化和遺傳疾病 公司的戰略優先事項:推動業務績效,保持在免疫腫瘤學領域 的領先地位,保持免疫腫瘤內外多元化投資組合,保持嚴格 的資本配置 將公司的資源規模能力與速度結合并專注于生物科技產業的 創新 公司重點關注腫瘤(包括實體瘤和血液瘤)、免疫 腫瘤、心血管和纖維化等領域,開發和提供變 革性藥物 通過在內部管線和業務發展活動中大量投資, 繼續推進下一波創新藥物 公司通過多種方式和作用機制努力解決多發性 骨髓瘤的醫療需求,如腦調節(CELMoD)、CAR - T細胞治療 投資單藥治療、聯合治療以及新分子和作用機 制的新研究 將公司的資源、規模和能力與生物技術行業研 發速度和重點放在創新上 核心 產品 Pravachol(高血脂) Zerit(艾滋?。? Glucophage(糖尿?。? Taxol(腫瘤) Baraclude(乙肝) Sprycel(慢粒白血?。? Orencia(類風濕性關節炎) EMSAM(抑郁癥) Plavix(心臟病或腦卒中) Abilify(急性躁癥發作) Reyataz(艾滋?。? Eliquis(卒中和靜脈血栓) Opdivo(膀胱癌) Orencia(類風濕性關節炎) Sprycel(慢粒白血?。?Yervoy(黑色素瘤) Necitumumab(非小細胞肺癌) Elotuzumab(多發性骨髓瘤) Abilify(精神分裂癥) Revlimid(多發性骨髓瘤和骨髓增生異常綜合征) Pomalyst/Imnovid(抗腫瘤活性) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購1989合并,百時美占55%,施貴寶則占45% 2001 DuPont Pharma(艾滋?。? 2007 Adnexus Therapeutics(Angiocept和一個名為 Adnectins的研發平臺) 2008 Kosan Biosciences(HSP90抑制劑和Epothilones) 2009 Medarex(黑色素瘤) 2011 Amira Pharmaceuticals (AM152,用于纖維化的LPA1受體 拮抗劑) 2014 iPierian(臨床前IPN007,神經退行性疾病Tau功能障礙) 2015 Cardioxyl(CXL-1427,治療心衰) 2016 Cormorant Pharmaceuticals(HuMax-IL8,IL-8單抗) 2016 Padlock Therapeutics(臨床前PAD抑制劑,自身免疫?。? 2017 IFMTherapeutics(臨床前STING和NLRP3兩個激動劑項目) 2019 Celgene(大型企業并購,包含Revlimid,免疫調節劑) 2020 Forbius(TGF-beta Asset, AVID200;抗腫瘤和 纖維化) 2020 MyoKardia(mavacamten,阻塞性肥厚型心肌 ?。? 合作 2002 Otsuka(精神分裂癥) 2007 Pfizer(心血管疾?。? 2014 Ono(膀胱癌) 2015 Lilly(晚期膠質母細胞瘤、肝細胞癌和非小細胞肺癌) 2016 AbbVie(復發性廣泛期小細胞肺癌) 2016 Nektar(腫瘤免疫治療) 2018 Janssen(心血管疾?。? 2020 Dragonfly Therapeutic(免疫治療) 2020 Obsidian(細胞治療) 2021 Prothena(阿爾茲海默癥) 百時美施貴寶發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 58 BMS宏觀分析 百時美施貴寶發展復盤 策略: 1)大量投資內部管線和業務發展活動中,推進下一波創新藥物 2)投資單藥治療、聯合治療以及新分子和作用機制的新研究 3)由于在擴大適應癥遭遇瓶頸,收購新基以圖實現實體瘤和血液瘤的強強聯合 現在: 從新基收購的Revlimid 2021上半年銷售額為61.46億美元,已成為近兩年來最主要的增長驅動 由Revlimid, Eliquis, Opdivo, Orencia, Pomalyst(腫瘤,心血管,免疫疾?。寗釉鲩L(共約占 2021上半年制藥部門總銷售額85% ) 未來: 1)適應癥:深耕腫瘤(包括實體瘤和血液瘤)、免疫腫瘤、心血管和纖維化,廣泛布局 Opdivo+Yervoy聯合用藥;涉及其他疾病領域(遺傳病,炎癥,皮膚?。? 2)技術平臺:單抗,雙抗,小分子,ADC,細胞療法等2015-2019年藥物板塊收入結構 BMS藥物板塊收入中腫瘤和心血管藥物 占比逐漸增加,抗病毒藥物逐年減少, 免疫藥物基本不變 Revlimid(腫瘤藥物)從新基收購后年 銷售額高達121.06億美元,占比第(關鍵 專利2026到期) Eliquis(心血管藥物)作為BMS傳統銷 售第一的藥物(關鍵專利2029到期)仍 保持較高的銷售額 Opdivo作為全球首個獲批的PD-1抑制劑, 是BMS的明星藥物,但隨著競爭對手(K 藥)和專利懸崖(關鍵專利2028到期) 的逼近,仍舊需要在臨床研究方面取得 重大突破 0 10 20 30 40 50 60 70 80 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 B M S 股價 S P 50 0 SP500 BMS股價 1991-1992 推出重磅炸彈藥物 Pravachol,Taxol, Glucophage 1997-2006 推出重磅炸彈藥物Clopidogrel,Aripiprazole, Orencia,Sprycel 2011-2015 推出重磅炸彈藥物Yervoy,Eliquis,Opdivo 2019 收購新基,獲得重磅 炸彈藥物Revlimid 1991 與NCI發展合作關系, 投入抗癌領域 2005-2006 增加對增長驅動力的投資,需求,將 營銷對準專家和初級保健醫生,實現 和保持高效的成本利用 2007-2009 通過投資生物藥物,心血管 和代謝藥物的研發來保持增長 開啟“珍珠串”的機構重組 項目,獲得有價值的生物科 學技術 2013 專注于腫瘤學、病毒學、免 疫學和特殊心血管疾病領域 發展商業模式,并發展符合 整體策略的市場產品 2019 重點關注腫瘤學(實體腫瘤和血液 學)、免疫學、心血管和纖維化 最大化商業組合的價值,通過創新 確保管線的可持續性 2015 驅動業務表現,保持在腫瘤免疫領域的領先地 位,保持免疫腫瘤學內外的多元化投資組合, 保持資本分配方式 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 59數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 Biogen 1991-2021股價異動解析 -40% -20% 0% 20% 40% 60% 80% 2003年6月24日-9.6% Idec與Biogen宣布合并,此時 Biogen和Index分別因為單一依賴 MS藥物Avonex和單抗藥物Rituxan 處于嚴重的競爭壓力中,該合并不 被認為能夠帶來新的利潤增長 2005年2月28日-41.84% Tysabri與Avonex聯合治 療的患者發生兩起嚴重不 良事件的報告。

公司自愿 暫停Tysabri(臨床試驗 2008年8月1日-30.63% 服用Tysabri的患者出現兩 例新的PML病例 2013年4月22日+8.88% 二季報MS藥物(Avonex和 Tysabri)銷售超市場預期 2015年7月24日-23.8% 二季報主要動力Tecfidera增長低于預 期;阿爾茨海默癥藥物Aducanumab 早期臨床試驗數據低于投資者預期 2019年3月21日-29.9% Aducanumab的二期臨床 試驗未達到預定終點 2020年11月4日+41.96% FDA官員稱Aducanumab臨 床試驗的結果足以支持其被 批準 2020年6月18日-8.22% 公司在Tecfidera的一項關 鍵專利案中敗訴Mylan, 仿制藥得以上市 2004年2月18日+22.03% 宣布打算向美國食品和藥物管理局 提交申請,以批準ANTEGREN (后改稱Tysabri)治療MS 2005年3月31日-8.97% 發現第三例患者因接受 Tysabri治療而患有PML。

與 此前不同,該患者并未使用 和Avonex的聯合療法 2007年10月15日+22.4% 在短線投資家卡爾·伊坎的推動 下,Biogen宣布有意出售公司。

市場認為公司的價值被低估2008年10月10日-9.23% 宣布RA藥物巴米西普(BG9924, LTR-Ig)的II期試驗對未達到其主 要終點 2008年11月3日+14.77% 宣布與基因泰克合作進行 下一代抗CD20分子的開 發和商業化 2008年12月8日+19.53% 兩個臨床III期試驗顯示 Rituxan與化療聯合治療在CLL 一線、二線治療中有效 2011年10月26日+11.41% 宣布BG-12(后更名為 Tecfidera)臨床III期試驗結 果,產品有效性良好 2016年6月7日-12.81% 宣布MS藥物Opicinumab 臨床II期試驗未達到預定 終點 2019年10月22日+40.5% 公布三季報,利潤超預期; 公司宣布將尋求FDA批準 Aducanumab 2020年2月5日+22.4% 在MS藥物Tecfidera的一項關鍵專利案中, 公司勝訴Mylan,繼續享有該專利直到 2028年 2020年4月22日-10.34% 宣布推遲向提交FDA批準 Aducanumab的申請 2021年6月7日+34.03% FDA批準Aducanumab作 為治療阿爾茨海默癥新藥 Biogen股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2006年6月5日-4.86% 由于療效確切,FDA同 意Tysabri在嚴格的安 全監控和用藥限制下重 返市場 2007年12月13日-23.68% 因價格過高,公司未收到任何最終 報價,出售失敗,股價回歸理性 2008年7月22日+6.63% 公司發布二季報,產品銷售強勁,利 潤上升,上調2008年預期。

2011年4月21日+18.11% 報告MS藥物BG-12(后更名為 Tecfidera)的積極臨床數據 2019年7月6日+20.86% 公司報告了Aducanumab令人 興奮的中期結果;公司SMA藥 物Spinraza第二季度銷售額同 比增長108% 60 分期初創期(1978-1986)積累期(1986-2000))轉型期(2000-2010)創新期(2010-至今) 發展 問題 創始人研究水平較高(獲得諾貝 爾獎),但商業化能力差,沒有 明確的公司戰略,公司一直處于虧 損狀態 公司商業化水平有限,產品較單一;沒 有明確的發展重心及研發方向 公司管線單一,主要專注于大分子 產品多,但明星產品較少;重磅產品占總收入比重高;專利案與臨床 試驗對股價影響較大 策略 授權產品,出讓專利 更換經驗更加豐富的CEO 截至1989年,公司重新獲得90%以上 的藥物專利 公司致力于研究,但在商業銷售和營銷 方面的經驗有限。

在美國以外,尋求與 成熟制藥公司的合作來銷售產品。

公司專注于在抗體生產的細胞培養技術 方面建立和保持領先地位。

2003年,與Idec合并,技術互補 2004年,公司加大力度將小分子藥物納入其研 發管線。

小分子更有可能穿過血腦屏障,對于針 對神經系統疾病的藥物尤其重要。

加快并購及商業化合作 2010年,重新將研發重心聚焦于血液病和神經退行性疾病的治療。

2016年,開始技術與數字化轉型,并努力創造更具創新性和個性化 的客戶互動。

進一步擴大MS特許經營權。

在神經疾病領域,推動產品組合多樣化多樣化以創造新的價值。

在 帕金森病等運動障礙和ALS等神經肌肉疾病方面取得了進展。

聚焦于神經科學的前沿領域,在努 力改善患者生活的同時,改善大腦 健康、活動能力和視力等方面的潛力 核心 產品 Avonex (免疫系統調節劑) Rituxan (淋巴瘤) Tysabri(多發性硬化) Avonex(多發性硬化) Zevalin(B細胞淋巴瘤) Tecfidera(多發性硬化癥;克羅恩?。? Tecfidera(多發性硬化癥) FAMPYRA(改善患有多發性硬化成年患者的行走障礙) Spinraza (脊髓性肌肉萎縮癥SMA) Eloctate(血友?。? Alprolix(血友?。? ZINBRYTA(多發性硬化癥) Aducanumab(阿茲海默癥) LUCENTIS(血管生成抑制劑) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購---------- 2006 Conforma Therapeutics獲得實體瘤治療 HSP90拮抗劑 2006 Fumedica Arzneimittel獲得Fumedica可用 于治療銀屑病的商業產品;BG-12,用于治療多 發性硬化癥(MS)和銀屑病 2007 Syntonix Pharmaceuticals獲得血友病產品 以及開發可吸入治療的技術。

2015 Convergence Pharmaceuticals獲得治療神經性疼痛的產品組 合。

重要產品為臨床候選藥物(CNV1014802)的開發,該藥物已在 三叉神經痛(TGN)的概念驗證研究中證明了臨床活性,在其他幾種 神經性疼痛狀態中具有潛在的適用性 2019 Nightstar Therapeutics獲得兩個臨床中后期資產,以及臨床前 項目,專注于針對遺傳性視網膜疾病的腺病毒治療 2020購買輝瑞BIIB118(睡眠節律障 礙) 合作 1994 Seikagaku(anti-CD23) 1995 Eisai(自身免疫疾?。? 1995 Genetech(Rituxan) 1999 Schering AG(Zevalin) 2001 Mitsubishi Pharma(anti-CD80) 2004 Sunesis Pharmaceuticals(自身免疫疾病 和癌癥)和Immunogen 2004 Vernalis plc (帕金森?。? 2004 Genetech (Tysabri) 2009 Acroda(氨基吡啶,多發性硬化癥) 2011 Swedish Orphan Biovitrum AB(recombinant Factors VIII and IX. ) 2011 Portola Pharmaceuticals (Syk抑制劑) 2012 Isis Pharmaceuticals(SMA) 2015 Applied Genetic Technologies Corporation(合作開發多 種眼科疾病的治療) 2015 Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation (amiselimod) 2019 Alkermes(RMS) 2020.4 Sangamo Therapeutics (ST501阿茲海默癥;ST502帕金 森?。? 2020.10 Denali Therapeutics Inc. ( LRRK2的小分子抑制劑治療帕金 森?。? 2020.12 Sage Therapeutics(SAGE- 217,重度抑郁癥、產后抑郁癥和其 他精神疾?。? Biogen發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 61 0 50 100 150 200 250 300 350 400 450 500 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 1997 1998 1999 2000 2 00 1 2002 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014 2015 2016 2017 2018 2019 2020 2021 SP500股價 Biogen宏觀分析 Biogen發展復盤 過去: 1)策略: 專注于MS藥物的研發,在該細分賽道上積累出技術優勢,成為 全球領先的MS藥物研發公司 2)主要問題: 產品比較單一,一旦新一代產品臨床試驗不達預期(如 Opicinumab),副作用嚴重(如Tysabri),或者競爭格局惡 化,公司產品線就面臨枯竭的壓力 3)解決方案: 通過大規模的合作并購,公司接連推出炸彈,使得公司營收實 現持續高速增長,例如,MS藥物Tecfidera和SMA藥物 Spinraza 1978-2002 困頓初創期: 公司商業化水平有限,產品較單一,過度依賴 干擾素Avonex。

盡管銷量持續走俏,但產品 線面臨著枯竭的壓力 2003-2010 合作并購期: 與idec合并后,多款自主開發的產品失敗。

公司采用廣發合作并購 的策略延續產品線,逐步奠定公司在MS領域的全球領先地位 2011-2015 蓬勃發展期: 三款MS藥物( Avonex, Tysabri和Tecfidera)銷售成績 亮眼,拉動企業利潤增長 2016-至今 艱難拓展期: 核心產品MS藥物和SMA藥物的競爭格局惡化,公 司增長乏力。

嘗試將公司研究領域拓展到神經科學 的前沿領域,但進展并不順利,一度宣布終止 Aducanumab的臨床試驗 1996 公司首個MS藥物Avonex上市 2006 歷經PML風暴后,公司與Elan合作的MS藥物Tysabri重新上市; 收購Fumedica Arzneimittel,獲得重磅炸彈BG-12(后更名為 Tecfidera) 2013 重磅炸彈Tecfidera上市 2016 公司核心產品SMA藥物Spinraza上市 2021 公司阿爾茲海默癥新藥Aducanumab上市 現在: 1)策略: 在繼續鞏固在MS領域全球領先地位的同時,聚焦于神經科學的前沿領域,防止 由于專利爭端帶來的仿制藥沖擊使得整個公司陷入危機 2)主要問題: 神經科學的前沿領域研發成功率極低,且致病機理富有爭議。

例如,公司研發 的阿爾茲海默病新藥Aducanumab數次幾乎夭折,但即使2021年FDA已經批準其 上市,相關專家依舊因阿爾茲海默病致病機理不明而對其持有強烈懷疑態度 3)解決方案: 不斷加高專利護城河,以抵抗生物仿制藥的沖擊; 實行全球化戰略,擴大國際市場營收利潤占比,增加公司抵御風險的能力 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 公司核心產品銷售占比 62 -40% -20% 0% 20% 40% 60% 80% 數據來源:公司公告,公開新聞稿,investing, 東吳證券研究所整理 吉利德1992-2021股價異動解析 吉利德股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2021年1月19日+5.91% Francesco M. Marincola加 入Kite擔任細胞治療研究 的全球負責人 2008年12月16日+7.89% 對梯瓦制藥提起專利侵權 訴訟 2013年3月27日+4.28% Sofosbuvir和Ledipasvir固定劑量 組合治療基因1型丙型肝炎患者的 第3期研究臨床數據更新 2020年3月2日+8.71% 公司于2020年CROI公布 一系列產品臨床數據 2020年7月31日-3.87% 受新冠藥物需求下降影響,第 二季度的銷售額同比下降10% 2020年2月3日+5.00% 公布2019年第四季度和全年財 務業績,2019年全年產品銷售 額221億美元 2019年3月5日-3.38% 公司公布,隨著其丙型肝炎病 毒( HCV )藥物的銷售繼續 大幅下滑,其總收入大幅下滑 2018年1月+16.97% Kite宣布臨床合作評估Yescart和輝 瑞Utomilumab聯合治療大b細胞淋 巴瘤的臨床療效 公司宣布同意以5.67億美元收購另 一家細胞治療公司——細胞設計實 驗室 2017年8月30日+7.25% 宣布公司將以119億美元收購 Kite Pharma 2016年1月29日-5.18% 首席執行官約翰·馬丁在擔任該 職位20年后宣布辭職 2014年8月14日+2.53% Kate公司公布14年第二季 度業績 2014年3月-14.41% 美國國會議員要求公司解釋Sovaldi8.4 萬美元的價格,該藥物正遭遇醫療保 險公司和州醫療補助計劃的抵制。

2013年7月12日+2.67% Sofosbuvir用于治療丙型 肝炎獲美國FDA優先審評 2012年1月17日+3.03% 完成對Pharmasset公司的收購 2010年1月27日+7.09% 2009年第四季度和全年財務業 績創新高 2007年10月25日+3.5% 董事會成員制定10b5-1 規則股票交易計劃 2012年11月12日+13.69% Sofosbuvir、GS-5885和利巴韋林的 無干擾素方案治療丙肝效果良好 2011年4月21日-4.22% 公司公布一季報,總收 入同比下降8% 2006年1月31日+5.18% 2005年度年報公布,全年總 收入20.3億美元,同比增長 53% 2003年9月16日-6.3% 公司以1.23億美金收購福 斯特城市園區 2003年7月14日+13.5% 受抗艾滋病藥物Viread高收 入影響,公司收入預計第二 季度財務業績將超預期 2003年3月13日+5.5% B型肝炎藥物Hepsera獲 歐盟批準上市 2000年2月17日+16.5% 公司高管團隊進行一系列人事變動 2001年4月27日+9.2% 公司第一季度總收入為5780萬 美元,同比增長21% 1999年7月30日+13.6% 公司完成對NeXstar的收購 63 CEOMichael Riordan(1987-1996) John Martin(1996-2016) John F. Milligan (2016-2019) Daniel O‘Day (2019-至今) 研發 策略 公司創立初期將產品管線定位至抗病毒產品 開始開發小核酸藥物 公司出售癌癥藥物管線,專注于抗病毒產品 抗艾滋病管線進一步豐富 通過收購,管線延伸至心血管和呼吸治療領域 致力于開發更有效、可耐受、方便下一代的艾滋病毒 單片治療方案 正在進行早期研究,以確定可能有助于根除艾滋病毒 感染的新型治療藥物 積極與外部公司合作,擴展癌癥藥物的管線 通過完善的BD活動,增強商業產品組合,豐富管線。

關注可選擇機會大的產品管線 重新確定項目的優先級,確定新項目組合的統治地位 招募核心人才(研究、臨床開發、數據科學、商業戰略), 在腫瘤學領域有所建樹 核心 產品 Vistide(視網膜炎) Viread(抗艾滋病藥物) Emtriva(抗艾滋病藥物) Truvada(抗艾滋病藥物) Hepsera (乙肝) Tamiflu(流感) Sovaldi(丙肝) Harvoni(丙肝) Epclusa(丙肝) Vosevi(丙肝) AmBisome (抗真菌) Letairis(肺動脈高壓) Ranexa(抗心絞痛) Biktarvy(HIV整合酶抑制劑) Veklury(新冠) Tecartus(細胞療法) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1999以免稅換股的方式收購NeXstar的所有流 通股,涉及金額5.5億美元(獲得了一個可靠 的脂質體技術的新藥物輸送平臺) 2002以4.64億美元收購Triangle Pharmaceuticals(豐 富了自身抗艾藥物管線) 2006以3.65億美金收購Corus Pharma(管線擴展至呼 吸領域) 200625億美元收購Myogen公司(獲得用于治療肺動 脈高壓的藥物ambrisentan) 2011約110億美元收購Pharmasset(加速全口服方案治 療HCV ) 2019119億美元收購Kite公司(獲得產品Yescarta,涉 足細胞治療領域) 202047億美元收購Forty Seven公司(獲得其針對多種實 體瘤,血液瘤的單克隆抗體Magrolimab) 2020以現金加里程碑付款方式收購MYRGmbH公司(獲 得用于治療HDV的抑制劑Hepcludex) 2020將以每股88.00美元的現金收購Immunomedics公司 (獲得處于臨床階段,治療三陰乳腺癌和其他實體瘤的 ACD藥物Trodelvy) 合作 1996與Pharmacia & Upjohn S.A.公司合作開發、 生產和銷售Vistide 2009與葛蘭素史克達成一項許可協議,GSK擁有 Viread在亞洲5個國家將慢性乙型肝炎成人感染的治 療的獨占商業化權利 2006與百時美施貴寶聯合銷售Atripla 2006與IOCB建立聯合合作中心開發抗病毒藥物 2009與ROCHE就流感藥物Tamiflu達成專利合作 2018與Scholar Rock公司達成戰略合作,合作開發高特 異性轉化生長因子β (TGFβ)激活抑制劑,用于治療纖維 化疾病 2018與Agenus合作,獲得癌癥抗體療法開發權 2019與Insitro合作開發非酒精性脂肪性肝炎(NASH)新療法 2019與諾和諾德合作開展臨床試驗,探索聯合用藥治療 NASH 2020子公司Kate與Draper公司簽署協議,加速癌癥免疫 療法的開發 2020與Arcus公司建立10年合作伙伴關系,共同開發和商 業化下一代癌癥免疫療法 2021與oNKo-innate公司進行一項為期三年的癌癥免疫治 療研究合作,專注于CAR-NK療法 吉利德發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 64 吉利德股價變化趨勢圖 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 2020 收購Forty Seven公司, 獲得其單克隆抗體 Magrolimab 吉利德發展復盤 核心催化劑(股價上漲): 1)抗艾藥物不斷迭代,橫掃市場:如Emtricitabine,Genvoya, Descovy,Odefsey和Biktarvy 2)收購獲得肝炎類藥物,確立霸主地位:如Sovaldi、Harvoni 挑戰(股價波動/下跌): 1)適應癥市場被壓縮 2)市場競品的不斷上市 3)單一領域管線可能面臨的專利斷崖問題 應對策略: 1)通過收并購進一步豐富管線,涉獵癌癥領域 2)通過合作豐富公司在其他疾病領域研發能力 3)進行自身產品迭代,推出后續產品鞏固市場地位 公司乙肝產品按Sovaldi、 Harvoni、Epclusa、和 Vosevi順序迭代至第四代 現在: 1)戰略核心為增強商業化能力,轉變公司初創伊始的抗病 毒企業定位,不斷拓寬產品管線,尤其是腫瘤領域 2)公司核心疾病領域仍舊為艾滋病領域,丙肝市場不斷縮 小,抗新冠藥物瑞德西韋同樣扮演重要角色 3)疾病療法不斷豐富,關注細胞治療與免疫療法,通過收 并購及合作不斷增強自身研發能力 0 20 40 60 80 100 120 140 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 1997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021 標普500股價 1987-1999 公司發展初期: 將自身定位為研 發抗病毒藥物公 司,開發抗病毒 產品。

1996年治療針對 艾滋病人視網膜 炎的藥物 Vistide上市, 這也成為吉利德 公司推出的首款 產品。

2000-2011 公司快速拓展時期:在堅持自身抗病毒戰略的同時,通過收并購豐富了產品管線。

2020 瑞德西韋獲FDA緊急 授權用于治療新冠。

2002 收購Triangle公司,獲得產品Emtricitabine 2006 收購Myogen公司,獲得肺動脈高壓解決方案 2011-2015 公司發展的黃金時期:抗艾與肝 炎藥物不斷上市,樹立了自己抗 病毒領域的霸主地位。

2008 收購Pharmasset公司, 獲得了Sovaldi 等可治愈丙肝的明 星產品,成為公司 快速發展的有利推手。

2016-2019 公司發展內憂外患時期:,一 方面核心產品因患者市場縮小, 銷量銳減;另一方面競品問世 進一步壓縮了本就窄小的市場 空間,公司發展遭遇嚴重瓶頸。

2020-至今 公司發展新機遇時 期:以新冠為契機, 公司嘗試構建更豐 富管線,逐漸涉足 抗腫瘤領域。

2019 收購收購Kite公司,進軍細 胞治療領域。

2001 公司首款抗艾滋病藥物Viread上市 公司核心產品銷售占比 65數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 葛蘭素史克2000-2021股價異動解析 GSK股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2014年4月22日+4.11% GSK和諾華在消費者醫療保 健領域聯手,GSK將抗癌藥 物部門與諾華疫苗業務交換 2014年7月23日-5.98% 公司因其最暢銷的肺藥Advair 在美國市場銷售額下降而下調 了2014年盈利預期 2015年2月13日+4.33% GSK以1.9億美元的價格收購 了瑞士的專業疫苗制造商 GlycoVaxyn AG 2018年3月23日+3.51% GSK宣布退出競購輝瑞價值 200億美元的消費保健業務, 規避潛在風險 2020年3月2日+4.98% FDA批準Advil Dual Action作為用于緩解疼 痛的非處方產品 2020年3月25日+4.18% 官網更新應對COVID-19的行 動計劃:包括與三葉草生物制 藥聯合制作疫苗以及向COVID- 19應對基金捐贈1000萬美元 2020年4月16日+4.97% COVID-19疫苗跟蹤 (vaccine tracker)官網更 新GSK/Sanofi聯合開發的佐 劑重組蛋白疫苗 2021年2月3日-5.77% GSK報告全年收入為341 億英鎊,同比下降2%,所 有部門均報告銷售額下降, Advair和Ventolin銷售的下 滑抵消了新藥的大部分進展 2021年4月15日+4.32% 《金融時報》報道,激進對沖 基金Elliott Management增 持了GSK數十億英鎊的股份 2008年10月13日+11.16% 在中國推出Sensodyne牙膏, 進軍中國的保健產品業務 2009年4月27日+7.57% Relenza藥物對新的豬流感 毒株有效,GSK增加產量, 向墨西哥當局提供了 100,000包relenza和 170,000劑季節性流感疫苗 2003年5月2日+5.67% Apotex的仿制藥被判侵 犯GSK專利,Apotex在 GSK的兩項抗生素專利到 期前禁止生產通用頭孢呋 辛酯片劑 2002年5月24日-8.31% 02年專利到期的抗生素 Augmentin的三項美國 專利無效;美林(Merrill Lynch)將GSK的評級從 “買入”下調為“中性”,因 其抗抑郁藥物帕羅西汀存 在不確定性 2008年11月5日-8.03% 公司宣布將在2008年底 在美銷售團隊裁員1000 人以重組業務 2007年5月21日-7.86% FDA正在審查GSK糖尿病藥 物Avandia的安全性 2008年2月7日-7.61% 對于糖尿病藥物Avendia 安全性的擔憂致使該藥物 需求下降,2008年的收 益預計將下降 2008年11月20日-7.18% GSK被指恐嚇醫生停止對 Avendia安全性擔憂的討論 2008年9月29日-6.34% 因缺乏療效,GSK提前停止 了骨質疏松藥物 Ronacaleret的II期試驗 2002年7月19日-5.74% GSK被Geneva Pharmaceuticals因專利 爭議而起訴 2008年10月15日-5.58% 宣布將收購BMS的埃及成熟業務 2008年10月21日-5.43% GSK收購Biotene(口干癥 治療)來強化保健品組合 2020年2月5日-4.35% GSK報告2019年第四季度 收益,低于分析師的預期。

利潤受到定價壓力的打擊, 并預測2020年調整后的利 潤將下降多達4% 2017年10月25日-5.66% GSK表示英國退歐不會對公 司財務產生影響,但會涉及 實際成本 -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 66 CEOJean-Pierre Garnier(2001-2008) Andrew Witty(2008-2017) Emma Walmsley (2017-至今) 研發 策略 2000年合并后,產品主要為三大板塊:疫苗、 處方藥、非處方藥和消費保健品。

作為中樞神經系統、呼吸、代謝/胃腸和抗感 染藥領域市場領導者,繼續擴大藥物價值。

2005,致力于提高研發生產力,開發新藥, 優化在售藥品和在研藥品管線,通過戰略收 購和研發疫苗應對病毒。

2010,多元化全球業務,創建更平衡產品組合,建立在皮膚病學領域的 領導地位,發展疫苗和消費者保健業務,提高研發回報率。

2015,舍棄腫瘤業務,鞏固疫苗領域地位,提升OTC藥物和消費保健品 收入。

注重新藥研發,發展Biotech。

2020,GSK宣布拆分計劃,剝離消費者保 健業務,新GSK將加強生物制藥管道,專 注于傳染病、艾滋病、腫瘤學和免疫學的 藥物和疫苗開發。

核心 產品 Seroxat/Paxil(中樞神經系統) Flixotide/Flovent,Seretide/Advair(哮喘) Combivir、Ziagen、Trizivir(HIV/AIDS) Coreg(充血性心力衰竭) Avandia(糖尿?。? Lamictal(癲癇) Valtrex(生殖器皰疹、帶狀皰疹) Avodart(前列腺) Boniva(骨質疏松) Requip(不寧腿綜合征) Cervarix(宮頸癌) Anoro、Incruse(COPD) Advair(呼吸) Bexsero、Menveo(腦膜炎疫苗) Benlysta(紅斑狼瘡) Relvar/Breo、Nucala(哮喘) Tivicay、Triumeq(HIV-1) Valtrex(唇皰疹) Sensodyne(消費保?。? Flonase(過敏治療劑) Dovato、Juluca、Cabenuva(HIV) Nucala(哮喘) Trelegy(哮喘、COPD) Zejula(卵巢癌) Blenrep(多發性骨髓瘤) Shingrix(帶狀皰疹疫苗) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 2000,Glaxo Wellcome和SmithKline Beecham合并成為Glaxo Smith Kline 2005.3 Corixa Corp(疫苗佐劑MPL) 2005.12 IDBiomedical(抗流感疫苗) 2006.12 Pracecis Pharma(PPI-2458和其 他SIP-1激動劑的管線藥物) 2006.12 Domantis(新抗體結構的 “Domain Antibodies(dAbs)”技術) 2007.12 Reliant Pharma(心血管疾病的 lovaza和其他管線藥物) 2008.4 Sirtris Pharma(抗衰老的Sirtuins管 線藥物) 2009.7 Stiefei Lab(皮膚科管線藥物) 2010.12 Nanjing Meirui Pharma(泌尿/過敏科藥品) 2012.5 CellZome(Chemical Proteinomics技術) 2012.8 Human Genome Sciences(治療紅斑狼瘡的Benlysta以及其他 治療心血管/糖尿病的管線藥物) 2013.5 Okairos AG(瘧疾、HIV和丙肝毒疫苗) 2015.2 GlycoVaxyn AG(Antibacterial Conjugate疫苗) 2018.12 Tesaro(Zejula藥物,治療卵巢癌和其他癌癥的PARP抑制劑) 2019.9 Sitari Pharma(治療Celiac疾病的藥物) -- 合作-- 2009.5 Aspen(擴大戰略合作) 2009.6 Chroma Therapeutics(新型巨噬 細胞靶向藥物) 2009.7 Amgen(Denosumab商業化) 2012.7 Amicus Therapeutics(擴大法布里病合作) 2015.3諾華(合資成立以OTC和消費保健品為業務的新公司) 2015.7 Francis Crick Institute(醫藥新途徑) 2016.1 Janssen(HIV-1療法) 2016.2 Adaptimmune(擴大戰略免疫治療合作) 2016.3 Miltenyi Biotec(細胞和基因治療) 2016.9再鼎(授權PARP在中國的獨家研發和銷售權) 2019.10 Lyell Immunopharma(下一代癌細胞療法) 2020,為CEPI、Vir Biotechnology、 Sanofi、Clover Biopharmaceuticals、 Medicago等提供疫苗研發佐劑; 2020.7 CureVac(戰略性mRNA技術合作) 2020.12 Adrestia(研發精準藥物) 2021.6 iTeos Therapeutics (EOS-448) 2021.6 Halozyme(ENHANZE給藥技術) 2021.7 Alector(免疫神經學領域) 葛蘭素史克發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 67 核心發展戰略 作為中樞神經系統、呼吸、代謝/胃腸和 抗感染藥領域市場領導者,繼續擴大藥 物價值。

致力于提高研發生產力,開發新藥,優 化在售藥品和在研藥品管線,通過戰略 收購和研發疫苗應對病毒。

多元化全球業務,創建更平衡產品組 合,建立在皮膚病學領域的領導地位, 發展疫苗和消費者保健業務,提高研 發回報率。

舍棄腫瘤業務,鞏固疫苗領域老大地 位,提升OTC藥物和消費保健品收入。

注重新藥研發,發展Biotech。

提升藥物研發成功率;舍棄優勢不明顯研發項 目;重回免疫療法賽道;借助基因數據庫和人 工智能搭建研發平臺。

2020,GSK宣布拆分計劃,剝離消費者保健業務, 新GSK將加強生物制藥管道,專注于傳染病、艾 滋病、腫瘤學和免疫學的藥物和疫苗開發。

主要業務特征 疫苗 處方藥 非處方藥 消費保健品 疫苗 OTC藥物 消費保健品 抗腫瘤藥物 抗艾滋、抗感染藥物 哮喘、呼吸疾病藥物 自身免疫和慢性疾病藥物 初創期(2000-2005)成長期(2006-2015)轉型期(2016-2019)成熟期(2019年-現在) 發展瓶頸 兩家公司體量巨大、機構龐雜,合并公 司需重新劃分事業部,融合企業文化, 改革管理方式。

專利斷崖帶來的銷售額急劇下滑,研發 進展不如人意,老藥大勢已去(如 Advair),新藥后繼無力(Darapladib、 MAGE-3、Losmapimod等失?。?。

全球制藥巨頭布局biotech賽道,GSK拋棄抗腫瘤 藥物市場,與整個制藥業風向相悖;新藥研發后勁 不足,消費保健品業務利潤較低。

疫苗業務仍為GSK重要板塊,艾滋病藥物是GSK制藥 業務主力,自身免疫病與抗腫瘤藥物還在起步,份額 不高。

新冠疫情導致股價下跌以及帶來的挑戰。

解決方案 在公司管理中平衡營銷和科學,規劃 又有效的市場營銷策略,加強研發管 理和決策,提升公司業績和社會形象 與諾華進行資產置換,剝離已上市的 腫瘤藥物資產,獲得諾華除流感疫苗 外的的所有疫苗資產,合資成立以 OTC和消費保健品為業務的新公司。

聘請基因泰克負責研發的前任副總裁Hal barron 擔任GSK首席科學官和研發總裁,加大研發力度。

通過并購獲得抗腫瘤核心藥品(如并購Tesaro 獲得Zejula)。

與藥企合作研發新冠疫苗,提供疫苗佐劑。

保持核心業務的貢獻,加強biotech的研發 葛蘭素史克生命周期 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 68 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 4,500 5,000 2000200320062009201220152018 股價 S P 50 0 SP500股價 葛蘭素史克宏觀分析 2000-2005 重組后主要覆蓋疾病領域: 1.中樞神經系統 2.呼吸 3.代謝 4.胃腸 2000 核心呼吸藥物Advair上市 2021- 注重新藥研發,發展biotech; 傳染病、艾滋病、腫瘤學和免疫學的藥物和 疫苗開發 2013-2014 暢銷產品HIV藥物Tivicay、Triumeq和呼 吸藥物Relvar/Breo Ellipta上市 2021 各疾病 領域 藥物 銷售 占比 2013-2015 重頭產品Advair專利斷崖,內部研發接連失??; 與諾華進行資產置換,拿腫瘤藥物資產換疫苗資產,合資 成立以OTC成藥和和消費保健品為業務的新公司 疾病領域核心產品迭代/擴展GSK發展復盤 策略: 1)聚焦四個關鍵治療領域(傳染病、艾滋病、 腫瘤和免疫療法)的藥物和疫苗研發; 現在:拆分消費者保健業務,新GSK通過剝 離非優先品種,重點支持疫苗和特殊藥物。

未來: 1)提出十年計劃,向新GSK過渡專注轉型 (由單核轉型為雙子星運營模式) 呼吸疾病 Advair Diskus *專利到期吸入器裝置2016 *專利到期化合物US2010/EU2013 Approval:成人和4歲及以上的兒童COPD和哮喘 2006 Advair HFA 12歲及以上患者的哮喘 Extension:2013 COPD新藥Breo Ellipta(氟替卡松維蘭特 羅)和Anoro Ellipta(烏美溴銨維蘭特羅) HIV Tivicay *專利到期US2027 2017 Juluca-TIVICAY與rilpivirine聯合治療成人HIV-1感染 2020 Tivicay PD-用于治療兒童(體重3至14kg)HIV患者 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 公司核心產品銷售占比 69數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 禮來2000-2021股價異動解析 禮來股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -30% -20% -10% 0% 10% 20% 30% 2008年12月30日+3.09% 禮來發布2008年年報 2008年10月6日-7.00% 65億美元收購ImClone 2010年8月17日-2.31% 禮來開發的治療阿爾茲海默癥新 藥Semagacestat不僅沒有比安慰 劑更好的療效,還可能導致皮膚癌 2005年4月13日+6.13% 4月13日,公司發表聲明,法庭 即將做出判決并有信心勝訴 2021年6月24日+7.31% 禮來公司的候選藥物donanemab 獲得美國衛生監管機構的認可, 由于與Biogen的Aduhelm屬于 同一適應癥,因此重創Biogen股價 2015年3月+3.53% 耗資4.56億美元和信達合作 同月與Harmi合作 2018年5月+4.90% 5.75億美元收購了AurKa Pharma ;16億美元收購Armo Biosciences 2019年1月4日+3.01% 有消息放出禮來將以80億美元全 現金收購生物科技公司Loxo Oncology,希望能提升在腫瘤領 域的市場份額 2020年1月11日+1.65% 2020年1月12日+1.53% 11億美元收購了Dermira 2020年11月4日+13.44% FDA為研究性單克隆抗體療法 bamlanivimab頒發了緊急使用授 權(EUA),用于治療成人和 兒童患者的輕度至中度COVID- 19 2014年2月19日+5.14% 有消息放出禮來將收購德國公司 Lohmann Animal Health以加強其 動物疫苗業務。

2020年6月11日-4.58% 禮來COVID-19治療最快將于9月 授權使用。

2020年2月5日+2.73% 禮來(Lilly)宣布在AD/PD會議 上提供阿爾茨海默病最新信息 2016年11月23日-10.51% 治療阿爾茨海默病藥物 solanezumab臨床試驗失敗 2013年6月19日-1.87% 2013年6月20日-3.82% Evacetrapib是CETP抑制劑類中 的一種藥物,旨在提高高密度脂 蛋白(HDL)膽固醇的水平,由于 療效不足,禮來決定終止 ACCELERATE試驗 2017年7月25日-3.01% 禮來宣布重新提交給FDA的新藥 申請baricitinib將推遲到2017年 之后。

2016年2月16日+2.89% 2016年2月17日+1.84% 收購Glycostasis,獲得 SmartInsulin技術,價格未知 2009年6月25日+5.12% 有消息放出ALIMTA(R)(培美 曲塞)獲得美國食品和藥物管理 局(FDA)的第四次批準作為局 部晚期或轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)的維持治療 2009年12月14日+1.86% FDA)批準了ZYPREXA RELPREVV(奧氮平)用于治 療成人精神分裂癥的緩釋注射混 懸液2011年10月25日-2.02% 雖然沒有新的安全性發現,但臨 床試驗研究未能證明Xigris提高 了患者的生存率,因此對Xigris 的獲益風險狀況及其繼續使用提 出了質疑 2012年7月24日-4.22% 有消息放出pomaglumetad methionil (LY2140023)用于精神 分裂癥的代謝型谷氨酸受體配體 。

第一次大型試驗未能達到其終 點,中期分析表明該藥物不太可 能有機會在第二次試驗中達到終點。

2001年6月27日-2.26% 6月27日的電子郵件消息在消 息的收件人中包含了所有收件人 的電子郵件地址,從而無意中向 每個訂閱者披露了所有訂閱者的 電子郵件地址 2002年1月18日-1.11% Eli Lilly and Company (Lilly)已 同意和解聯邦貿易委員會關于未 經授權披露通過其Prozac.com 網站從消費者處收集的敏感個人 信息的指控2010年7月7日+2.21% 2010年7月8日+1.50% 16億美元收購Alnara Pharma 2018年7月24日+5.03% 禮來(Lilly)公布了強勁的2018 年第二季度業績,修訂了每股收 益指導 2015年9月17日+6.55% JARDIANCE在CV事件高風險 的T2D患者的主要CV終點方 面取得了優勢,并顯著降低了 CV死亡 2015年10月12日-7.78% 禮來將停止開發Evacetrapib治 療高危動脈粥樣硬化心血管疾病 2011年1月28日-6.05% 禮來報告2015年第四季度和全 年業績 2003年12月22日-2.29% 2003年12月23日-2.33% Esmond Emerson Snell,一位美 國生物化學家去世 2003年10月1日+6.08% 總統提名人蘭迪·托比亞斯最近 在參議院外交關系委員會舉行了 聽證會。

托比亞斯先生是禮來公 司前首席執行官, 2005年4月15日+5.28% 4月15日,禮來(Eli Lilly)贏得 對再普樂(Zyprexa)的專利裁決 70 CEO Vaughn Bryson(1991-1992) Randall L. Tobias(1992-1998) Sidney Taurel(1998-2008) John Lechleiter(2009-2016) David A. Ricks(2017-至今) 研發 策略 1995年和1996年初,公司完成了其資產剝離醫療 設備和診斷(“MDD”)業務。

公司的研究主要關注合成化學品和天然產品對生 物系統的影響。

公司專注于五個治療類別的藥物研發工作:中樞 神經系統及相關疾??;內分泌疾病,包括糖尿病 和骨質疏松癥;傳染性疾病;癌癥;和心血管疾病。

公司從事生物技術研究項目,涉及重組DNA、 蛋白質研究和基因組學(通過鑒定致病基因及其 細胞功能開發治療方法)。

2008年至2011年間,隨著舊專利的到期,禮 來的產品組合將進一步加強。

同時,禮來擁 有其歷史上最強大的中期分子管道,公司正 以協調一致的戰略加速其中一些分子的開發。

因此,到2011年,禮來應至少有10種NME進 入第三階段試驗,目標是從那時起每年推出 兩種新藥,2014年增至每年三種。

公司將通過加速創新藥物的流通,為所有利益 相關者創造價值改善個別患者的預后; 發現、獲取和開發一流或最好的藥物,以解決公司核心治療領 域糖尿病、腫瘤、免疫學、神經退行性變和疼痛的重大未滿足 需求; 直接或通過與醫療保健系統和合作伙伴的合作,讓世界各地的 患者受益于公司的創新藥物,為他們提供廣泛的安全、改變生 活的藥物; 將公司的時間和資源集中在客戶最重視的新藥上,實現數量驅 動的可持續增長; 對公司的業務和人員進行再投資,以發現新的藥品,解決未滿 足的醫療需求,提高成本生產率,減少環境影響,可靠地供應 優質藥品,同時將資本返還給股東。

核心 產品 ProzacR(神經中樞藥物、抑郁癥) CeclorR, KeflexR, and KeftabR(抗生素) HumulinR(內分泌產品、胰島素) AxidR(抗潰瘍藥、食管炎) OncovinR(溶瘤劑、白血?。? Prasugrel(ACS) Cialis(勃起功能障礙) Cymbalta(重度抑郁癥) Byetta(糖尿?。? Alimta(非小細胞肺癌) Zyprexa(狂躁癥、精神分裂) Humalog(糖尿?。? Alimta(非小細胞肺癌) Cymbalta(重度抑郁癥) Cialis(勃起功能障礙) Trulicity(糖尿?。? Humalog(糖尿?。? Cialis(勃起功能障礙) Alimta(非小細胞肺癌) Forteo(骨質疏松) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 Pacific Biotech (Acq 1990) Origin Medsystems (Acq 1992) Heart Rhythm Technologies, Inc. (Acq 1992) PCSSystem (Acq 1994) Icos Corporation (Acq 2007) Hypnion, Inc (Acq 2007) ImClone Systems (Acq 2008) SGXPharmaceuticals, Inc](Acq 2008) Avid Radiopharmaceuticals(Acq 2010) Alnara Pharmaceuticals (Acq 2010) CoLucid Pharmaceuticals (Acq 2017) Armo Biosciences (Acq 2018) AurKa Pharma (Acq 2018) Loxo Oncology (Acq 2019) Disarm Therapeutics (Acq 2020) Prevail Therapeutics Inc (Acq 2020) 合作 1996 Millennium(腫瘤學領域) 1999 Chugai(合資開拓日本市場) 2006 Amylin Pharmaceuticals(糖尿病藥物 Byetta) 2009 Incyte Corporation(開發和商業化口服抗炎 和自身免疫療法) 2011.7 Lupin Limited(推廣和分銷禮來的 Huminsulin系列產品) 2019.11 Boehringer Ingelheim(開發和商業化糖尿 病產品組合) 2020.1 CureVac(癌癥疫苗) 2020.3 Sitryx(自身免疫性疾病的臨床前化合物) 2021.5 MiNATherapeutics Limited(使用專有的saRNA技術平臺 開發新的候選藥物) 2021.2 Rigel Pharmaceuticals(合作開發RIPK1) 禮來發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 71 禮來股價變化趨勢圖 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 0 50 100 150 200 250 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 19951996199719981999200020012002200320042005200620072008200920102011201220132014201520162017201820192020202120222023 SP500股價 1990-1999 Prozac實現抑郁癥領域的革 命性突破,銷售額迅猛增長 2001 Zyprexa(精 神分裂癥)銷 售額迅猛增長 2008 收購ImClone拓展腫瘤領域和生物技術 2011-2013 Cymbalta、Humalog 等專利到期 2014 諾華、GSK、禮來資產大重組:諾華將動 物保健部門以54億美元的價格出售給禮來 禮來發展復盤 核心催化劑(股價上漲): 1)重磅產品的推出以及銷售增長:如Prozac(1989-1999)、 Trulicity(2014-現在)、Donaemab(2021) 2)通過并購合作強化或拓展核心業務領域:ImClone(腫 瘤),Armo(腫瘤)、Aurka(腫瘤) 挑戰(股價波動/下跌): 專利到期后的仿制藥競爭:Prozac(1999)、Cymbalta (2014)、Humalog(2014) 應對策略: 1)構建專利池(1995-1999,失?。? 2)重大資產重組,剝離非核心資產(2011-2014) 3)加大其他市場拓展力度(目前) RETEVMO TYVYT EMGALITY VERZENIO OLUMIANT TALTZ JARDIANCE CYRAMZA TRULICITY 1990-2000 專注于中樞神經、內分泌、傳染病、 癌癥與心血管領域 2001-2003 加大內部研發投入,兩年內不再發放現金和股票獎勵凍結 工資增長 2009-2020 在糖尿病與免疫疾病領域加大聯合研發,持續挖掘腫瘤領域,盡快進入動物健康市場 2003-2004 Cialis(男性健康)、Cymbalta (抑郁癥)、Alimta(肺癌) 重磅推出 1999-2000 Prozac陷入專利糾紛,面 臨仿制藥競爭,銷量下降 2015-現在 Trulicity成為第一大處方GLP-1 RA,增長強勁 2018 收購Armo與AurKa, 擴張腫瘤治療業務 2014 Trulicity(糖尿?。┲匕跬瞥? 2021 Donanemab (阿爾茲海 默癥)將在 年底前申請 加速批準 現在: 1)專注于糖尿病、腫瘤、免疫學、神經退行性變和疼痛等 領域 2)目前Trulicity為核心產品并且收入持續增長 3)2021年6月FDA授予公司Donanemab突破性療法的認定, 這是繼渤健的Aduhelm(阿杜那單抗)獲批上市后,阿爾茲 海默癥藥物又一最新進展,未來潛力巨大 公司核心產品銷售占比 72 默克1990-2021股價異動解析 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 1993年7月29日-13.24% 默克以60億美元收購了 Medco 1994年9月10日 +11.48% 宣布宣布與Celltech合作 開發哮喘藥物 1995年9月29日 +12.24% FOSAMAX(骨質疏松癥) 獲得FDA批準 1997年8月-11.63% 重組了其動物衛生部門, 將其與羅納-普朗克公司 合并,成立了Merial 1997年12月22日 +12.24% Propecia(男性脫 發)獲得FDA批準 1998年6月29日 +12.24% Maxalt(偏頭痛) 獲得FDA批準 2001年6月15日-12.44% Mevacor的專利權過期 2002年10月25日+18.65% Zetia(降膽固醇)獲得FDA批準 2003年12月30日+13.79% 向FDA提交了關節炎新藥 Arcoxia的申請 2004年9月30日-26.61% FDA牽頭的研究報告指出 默克的明星產品Vioxx會 使長期服用者的心臟病發 作和中風風險增加一倍, 默克召回了其全部產品并 面臨賠償 2004年12月17 日+14.71% FDA批準 Remicade用于強 直性脊柱炎 2005年8月20日-9.12% 德克薩斯州陪審團就Vioxx賠 償案對默克作出了判決 2006年6月8日 +13.79% 推出了四價宮頸 癌疫苗 GARDASIL 2006年10月 16日 +8.41% Zolinza和 JANUVIA (sitagliptin) 獲得FDA批準 2007年10月12日+12.70% FDA批準了艾滋病藥物 Isentress,標志著默克的復蘇 2008年1月30 日-20.66% 環球股災;默 克宣布自愿召 回100萬劑b型 流感嗜血桿菌 疫苗 2008年3月28 日-14.32% FDA開始調查 Singulair與行 為/情緒變化、 自殺之間的可 能聯系 2008年7月8日-14.32% FDA警告Noroxin藥物可 能存在風險 2009年4月30日-9.41% 研究指宮頸癌疫苗可能會 增加神經系統紊亂風險 2009年11月3日 +17.09% 默克和先靈葆雅完成 合并程序 2011年1月13 日-7.97% Vorapaxar研發 出現問題,外 界質疑默克是 否應該收購先 靈葆雅 2012年12月21日 -7.58% Tredaptive被證實 治療心臟病無效且 有毒副作用 2013年11月13日 +10.51% 默克公司與中國研發公司百 濟神州簽訂PARP抑制劑全 球進一步聯合開發和商業化 協議;Akorn收購了默克的 三款品牌眼科產品 2015年1月13日+6.15% 收購Moderna Therapeutics 2016年8月5日 +7.04% 百時美施貴寶的 Opdivo在一線非小 細胞肺癌的III期臨床 試驗中失敗,默克股 價飆升 2017年10月11日 -13.96% 默克放棄膽固醇 藥物anacetrapib 尋求FDA批準的 計劃 2018年4月17日 +8.07% 在AACR年會上公 布了PD-1免疫療 法Keytruda (pembrolizum ab)在非小細胞 肺癌和黑色素瘤 中的卓越療效 2019年2月27日 +9.22% Torque與默克公司 達成臨床試驗合作, 改造免疫細胞,增 強抗PD-1藥物療效 2020年10月26 日-9.33% 管理層宣布撤回 其抗癌藥物 Keytruda在歐洲 的批準申請 2021年6月9日 +7.48% 默克公司宣布與美國政 府簽訂Molnupiravir 供應協議,這是一種實 驗性口服抗病毒藥物, 用于治療輕至中度 COVID-19 默克股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 1999年10月6日+22.75% Merck-Medco跟CVS結成長期 戰略聯盟 1999年12月31日+17.02% 公布年報,疫苗類跟HIV治療藥 物銷量超市場預期 2008年12月8日 +13.78% 公司宣布進軍生 物技術醫藥領域 2013年10月28日 -5.31% 2013年Q3銷售下 滑,SINGULAIR、 MAXALT和 TEMODAR銷量 均下降 2000年10月23日 +20.82% 季度報告業績出色, Vioxx銷售超市場預期 73 CEOP. Roy Vagelos(1985-1994) Raymond Gilmartin(1995-2005) Richard Clark (2005-2010) Kenneth Frazier(2011-2021) 研發 策略 公司鼓勵進行生物化學研究項目以及相關產 品的開發。

涉及與人類及動物健康有關項目 在細菌和病毒感染等各個領域。

藥物涵蓋心血管功能,癌癥,糖尿病,炎癥, 潰瘍治療,腎臟功能,心理健康,神經系統, 眼科研究,前列腺治療、呼吸系統、骨骼疾 病、動物營養及生產改良、內、外寄生蟲病 和家禽遺傳學。

專注于小分子化學藥的研發。

產品集中在疫苗、抗真菌、艾滋病、糖尿病等領域。

開始通過收并購拓展疾病領域 公司由制藥部門和疫苗部門兩部分組成。

研發模式旨在通過優先將公司的研發資源用于疾病領域, 如動脈粥樣硬化、高血壓、糖尿病和肥胖、新型疫苗、 神經退行性疾病和精神疾病以及靶向腫瘤治療,提高生 產率和成功率。

積極進行收并購與合作 公司的運營主要以產品為基礎進行管理,包括四個運 營部門,即制藥、動物健康、醫療保健服務和聯盟部門。

公司有意將旗下女性健康、傳統品牌和生物仿制藥業 務的產品剝離。

公司的臨床產品線包括多個疾病領域的候選藥物,包 括癌癥、心血管疾病、糖尿病和其他代謝疾病、感染 性疾病、神經科學、疼痛、呼吸系統疾病和疫苗。

核心 產品 Lovastatin(降低膽固醇) Losartan (治療高血壓) Zocor (降低膽固醇) Vasotec(充血性心力衰竭) Ivermectin(河盲癥) Crixivan(治療HIV) Singulair(治療哮喘) Fosamax (治療骨質疏松癥) Invanz (治療中至重度的微生物感染) Zetia&Vytorin(降膽固醇) Cozaar(治療高血壓) Propecia (男性脫發) Januvia(2型糖尿?。? Gardasil(人類乳頭瘤病毒疫苗) Zolinza(治療皮膚T細胞淋巴瘤患者在兩次全身治療期 間或之后疾病持續,惡化或復發時的皮膚表現) Isentress(艾滋?。? Emend(預防化療引起的嘔吐) Keytruda(首個PD-1療法) Gardasil9(新增5種HPV毒株的表面蛋白) Ervebo(埃博拉扎伊爾活疫苗) Verquvo(慢性心力衰竭惡化) Koselugo(1型神經纖維瘤的兒童患者) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1993收購藥品分銷商Medco(2003年剝 離),66億美元 2001收購Rosetta Inpharma(基因組領域) 2003收購Banyu pharma 2004收購Aton Pharma(開發癌癥療法) 2007收購NovaCardia(用于急性心力衰竭的藥物) 2009411億美元收購Schering- Plough 2014收購Idenix Pharma 2014收購Cubist Pharma 2015收購OncoEthix 2015收購cCAMBiotherapeutics 2015收購Moderna Therapeutics 2016收購IOmet Pharma 2016收購Afferent Pharma 2016收購StayWell 2017收購Vallée S.A 2017收購Rigontec 2018收購Viralytics 2019收購Tilos Therapeutics(靶向潛在TGFβ復合物) 2020收購OncoImmune(危重癥COVID-19) 2020收購VelosBio(血液惡性腫瘤和實體瘤) 2021收購Pandion Therapeutics(自身免疫性疾?。? 合作 1991 E.I. du Pont de Nemours(Cozaar和 Hyzaar) 1993 Johnson & Johnson(擴展歐洲市場) 1994 Celltech (哮喘藥物) 2001 Merck-Medco與Advance PCS和Express Scripts聯合創建了RxHub 2012 Supera Farma 2015 Eisai(PD-1聯合多靶點治療癌癥) 2017 AstraZeneca(腫瘤學戰略合作) 20194DPharma(生物治療活性疫苗) 2019 NeoImmuneTech(Hyleukin-7聯合Keytruda治療 晚期實體瘤) 2020 Seattle Genetics(ADC藥物ladiratuzumab vedotin) 2021 Gilead(共同開發HIV治療藥物) 2021 Surface Oncology(靶向IL-27) 默克發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 74 默克股價變化趨勢圖 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 默克發展復盤 核心催化劑(股價上漲): 1)重磅產品的推出以及銷售增長:如Fosamax(1995-2000)、 Vioxx(1999-2001)、Gardasil(2006-2008)、Januvia和 Isentress (2006-2008)、Keytruda(2014-目前) 2)通過并購合作強化或拓展核心業務領域:Medco(90年代帶 來了銷售的發展),先靈葆雅(K藥) 挑戰(股價波動/下跌): 專利到期后的仿制藥競爭(2000-2004); 管線布局局限(2000-2009); 藥品安全問題(2004-2008)。

應對策略:加強收并購,重視研發。

獲得重磅產品或研發管線。

現在: 1)在繼續發展糖尿病、HIV和疫苗等領域的同時,布局腫 瘤免疫賽道。

2)通過收并購擴充管線。

3)K藥銷售強勁,截至2021年低已斬獲30+適應癥,成為公 司發展最核心產品。

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 19901991199219931994199519961997199819992000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021 SP500股價 1990-2000 注重研發,管線高產,以心血管,糖尿病,降膽固醇等藥物為主。

明星產品銷售量高。

2000-2005 研發出現瓶頸,面臨專利懸崖。

不重視收并購,管線發展緩慢。

2005-2010 疫苗和艾滋病藥物仍為重磅產 品。

開通過收并購擴充管線。

2010-2021 開始以產品為目標進行收并購。

布局癌癥領域。

先靈葆雅和K藥為公司帶來新生。

1995-2000 推出了15種新藥。

銷售增長額依 然迅速。

明星產品Vioxx在1999 年上市后為公司帶來巨大銷售額。

1990-1995 管線有Zocor,Fosamax等重 磅藥物支持。

公司發展平穩。

2009 收購先靈葆雅,管 線得到擴充。

開始 布局腫瘤免疫領域 2000-2004 公司出現專利懸崖, Vasotec、Mevacor等 藥物專利過期。

2006-2008 推出了重磅藥物 Gardasil, Zolinza, Januvia和Isentress等 2004-2006 明星產品Vioxx出現 安全問題。

公司處 理產品召回及賠償。

1993 收購Medco,發力 銷售端。

2014 先靈葆雅明星產 品Keytruda上市 2014-2021 Keytruda銷售強勁,目前已斬獲超30適 應癥。

公司大力發展收并購,擴充管線。

E2021-E2028 公司核心產品銷售占比 75數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 諾華2000-2021股價異動解析 2018年7月+11.07% Cosentyx與Entresto帶動 Q2營業收入增長 2015年7月至2016年2月-21.42% Gleevec專利到期,仿制藥競爭; 新上市藥物Entresto的銷售較弱; Alcon業績持續下滑;貨幣波動 2007年3月30日-3.98% FDA因心血管副作用將 Zelnorm撤回 2019年5月24日+3.65% Zolgensma和Alpelisib獲 FDA批準 2012年1月20日-5.53% EMA調查Gilenya 致11人死亡事件 諾華股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2019年7月18日+4.47% Q2業績超市場預期,核心 EPS同比增長14%,提高全 年預期 2014年10月28日+2.38% Q3業績公布,Gleevec銷售強 勁,核心EPS同比增長10% 2019年8月6日-2.76% FDA譴責公司操縱 Zolgensma的BLA數據 2017年1月25日+3.03% 公司宣布將在未來12個月內回購 價值至多$50億的股票,并可能剝 離愛爾康眼部護理業務 2006年10月19日 +3.84% Q3業績公布,前九個月 EPS增長15% 2020年11月4日+3.34% Aimovig在一項頭對頭試驗 中已被證明比托吡酯更有效 2005年10月18日+3.65% Diovan和Gleevec的銷售與Hexal收 購帶動Q3利潤超市場預期增長 13% 2008年8月至2009年2月 -38.92% 金融危機 2016年10月25日-3.73% Q3業績公布,Gleevec專利 懸崖,Cosentyx與Entresto 銷售仍未達預期,Sandoz 受價格壓力 2016年5月23日+3.08% 5月21日Entresto獲 US/EU心衰指南推薦 2014年9月2日+4.31% 8月30日公司公布Entresto 3期臨床數據,將心血管原因 導致的死亡風險降低20% 2018年6月29日+3.47% 公司宣布將提請股東批準 完全分拆Alcon并啟動最高 50億美元的股權回購 2011年4月19日+3.71% 新上市藥物Gilenya與 Lucentis帶動Q1銷售額 2010年12月15日+5.66% 公司宣布全資收購Alcon 2008年7月8日+2.99% 公司收購Alcon25%股份 2008年12月3日+4.50% Alcon旗下Azarga獲 EMA批準 2005年2月22日+3.20% 21日公司宣布收購Hexal和 Eon Labs,成為全球最大 的仿制藥制造商 2002年7月-6.16% Dot-com泡沫,WorldCom會計欺詐事件引 發投資者信心危機,股市低迷,道指大跌 2002年7月24日+9.67% 投資者恢復信心熊市反彈,同日Zelnorm 獲FDA批準用于治療腸易激綜合癥(IBS) 2001年5月10日 +6.81% Gleevec經2個半月 (史上最快)審查獲 FDA批準受新冠影響 2020年7月21日-2.26% 公司下調銷售展望,2014年已出售 疫苗部門無緣疫苗研發 2021年1月26日-2.57% 2020年業績低于預期 Covid治療藥物研發無果 2015年1月15日+3.90% Cosentyx獲歐盟上市許可, 用于治療銀屑病 2015年9月30日+2.68% Cosentyx治療活動性銀屑病關節 炎(PsA)的3期臨床數據公布 2014年3月31日+4.20% 公司宣布數據監測委員會 基于Entresto積極的3期中期 結果,建議提前結束試驗 2001年6月18日-4.84% FDA不予批準Zelnorm 要求提供更多數據 2009年1月28日-5.06% 血壓和抗癌藥物推動Q4凈利潤增長 62%,但因貨幣波動不達分析師預 期,面臨Diovan專利到期 2009年6月12日+4.13% 甲型H1N1流感大流行,公司證明其 基于細胞的技術能加速疫苗生產, 提高產量 2010年5月-11.48% 為解決多項指控賠償 2000年12月04日+4.28% 布什總統競選略顯優勢,其 執政對醫藥行業相對有益 -20.00% -15.00% -10.00% -5.00% 0.00% 5.00% 10.00% 15.00% 20.00% 2004年7月20日+5.60% 半年報披露, Gleevec帶動制藥部門 銷售同比增長17% 76 CEODaniel Vasella(1996-2010) Joseph Jimenez(2010-2018) Vasant Narasimhan (2018至今) 研發 策略 1996年,Sandoz和Ciba-Geigy合 并成立了諾華從藥物化學和工業 轉型成以制藥為核心的多元化醫 療集團 ●通過分割整合,轉型成制藥和消費者健康(包括OTC、動物健康、 醫療營養和嬰幼兒業務部門)為核心部門的醫藥公司。

公司重視 現代遺傳學和化學進展,借此研發臨床高度未滿足的疾病的藥物。

● 2000-2002年,分割了農用化學品和種子公司Syngenta和食品飲料 部門 ● 2002年,成立諾華生物醫學研究中心NIBR ● 2003年,整合成立了仿制藥子公司Sandoz ●諾華以基于科學的創新為信條,探究疾病在分子層面的機 制,以此為基礎提高了生物制劑的占比,攻克未滿足的醫 療需求。

● 2015年,剝離了血液診斷、疫苗、保健品業務,徹底轉型 為制藥公司,核心部門為制藥、Alcon、Sandoz ● 2019年4月,將Alcon分拆上市。

●制藥部門主研腫瘤學、神經科學、視網膜、免疫學和皮膚 病學、呼吸、心臟代謝以及細胞和基因治療 公司進行數字化轉型,利用數字化技術、 分析技術和人工智能,推動研發、銷售和 運營,來提高成本有效性和效率。

目標打 造一家由治療平臺和數據科學驅動的藥企。

核心 產品 Valsartan(高血壓) Diovan和Lotrel(高血壓) Letrozole(乳腺癌) Lamisil(真菌感染) Famvir (帶狀皰疹) Gleevec和Tasigna(慢粒白血?。? Valturna和Aliskiren(高血壓) Starlix(糖尿?。? Sebivo(乙型肝炎) Indacaterol(慢性阻塞性肺疾?。? Gilenya(多發性硬化癥) Kymriah(B-細胞急性淋巴細胞白血?。? Kisqali(HR+/HER2-乳腺癌) Cosentyx (銀屑?。? Azarga和Simbrinza(青光眼) Entresto(射血分數保留心力衰竭) Zolgensma(脊髓性肌肉萎縮癥) Beovu(黃斑變性) Piqray(HR+/HER2-乳腺癌) Kesimpta(多發性硬化) Tabrecta(非小細胞肺癌) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1995-1996 SyStemix Genetic Therapy Inc., Imutran Ltd. (生物技術) 1998 Hiborn(嬰兒) 2000 Wesley Jessen并入諾華子公司視康(眼科保?。? 2000 SmithKline Beecham旗下Famvir,Vectavir,Denavir(傳染?。? 2001收購Roche有具表決權的股份21.3%,于2002年增持至32.7%,2003 年增持至33.3% 2002 Lek(仿制藥) 2005 Hexal & Eon Labs并入Sandoz(仿制藥) 2006 Chiron =>整合成為諾華疫苗與診斷業務部 2008 Alcon 25%股權,于2011年完成全資收購(眼科保?。? 2011浙江天元85%股份(疫苗) 2014 GSK腫瘤產品獲得Tafinlar, Votrient, Promacta等 2017 Advanced Accelerator Applications獲得Lutathera(腫瘤放射性 配體療法) 2018 AveXis獲得Zolgensma(基因療法)=>成為Novartis Gene Therapies 2018 Endocyte獲得177Lu-PSMA-617(腫瘤放射性配體療法) 2018 CellforCure (細胞/基因治療CDMO) 2019 Takeda旗下藥物Xiidra(干眼癥) 2019 The Medicines Company獲得inclisiran(RNAi) 2020 Amblyotech(弱視數字療法) 2020 Merck旗下anti-ADAMTS5靶點納米 抗體(骨關節炎) 2020 Vedere Bio (光遺傳學基因療法) 2020 Cadent(神經科學) 合作 1997 Titan Pharma: Iloperidone (精神分裂癥) 2000 Vertex (小分子研發) 2002 Dainippon: AC-5216(焦慮癥) 2003 Genentech: Lucentis于2006獲FDA批準(眼科用藥) 2004 MorphoSys (治療用抗體) 2004 Vertex (腫瘤) 2004 Genentech/Tanox: Xolair(免疫) 2009 Incyte: Jakavi & Tabrecta(腫瘤) 2015 Amgen: erenumab于2018獲FDA批準(偏頭痛); Intellia (CRISPR/Cas9/CART) 2016 Conatus: Emricasan (非酒精性脂肪性肝炎) 2017 Lubris LLC: ECF843(干眼癥), Celyad(異體CART技術) 2018 Pear Therapeutics(數字化療法), Spark therapeutics: LUXTURNA (基因療法),騰訊(醫療數字化) 2019微軟(AI藥物研發) 2020 Molecular Partners; Mesoblast: remestemcel-L(新冠) 2021百濟神州:替雷利珠單抗(腫瘤) 2021 Cellerys(多發性硬化癥) 2021 Artios Pharma(DNA損傷應答) 諾華發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 77 20 30 40 50 60 70 80 90 100 110 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 20002003200620092012201520182021 股價 S P 50 0 SP500股價 諾華宏觀分析 慢性粒細 胞白血病 心血管 神經系統 核心產品迭代/擴展諾華發展復盤 Gilenya( Fingolimod,S1PR調節劑, 復發性多發性硬化癥) *專利期已延長,與仿制藥公司簽訂協議同意仿制 藥在2027年前(US給藥方案專利到期)進入市場 Diovan(valsartan,高血壓) *專利到期EU2011/US2012,US仿制藥競爭延 至2014Q2 2014FY -33% (-1179mUSD) 2015FY -45% (-1061mUSD) Gleevec/Glivec( Imatinib ) *專利到期US2015/EU2016 2016FY -29%(-1335mUSD) 2017FY -41%(-1380mUSD) *約占制藥部門 2000-2007多元化的醫療保健集團 制藥,仿制藥,消費者健康,CIBAVision,動物健康,疫 苗與診斷等 戰略性收購羅氏20%股份 2003 Sandoz仿制藥部門成立,并購擴張,進入多國市場 2006 Chiron =>整合成為諾華疫苗與診斷業務部 相繼剝離農業,食品,Medical Nutrition & Gerber業務 2007-2012 面臨Diovan專利到期 1.集中資源到開發抗腫瘤藥物(Afinitor大適應癥 乳腺癌) 2.關注新興市場擴大銷售團隊 3.特藥配套診斷,按結果為導向(臨床療效)支付 4.2008-2011收購Alcon擴展pipeline,成為最大的 眼科保健制造商 5.探索疾病在分子層面的機制,從罕見病入手,擴 張適應癥 2016-2017 創新藥部門重組形 成制藥+腫瘤兩大 板塊,Alcon眼科 用藥并入制藥部門 首個CART療法 Kymriah獲批 2007 Tasigna( nilotinib,第二代TKI,對BCR/ABL 具更高選擇性,旨在克服耐藥) 在研asciminib(STAMP抑制劑) 2015 Entresto( sacubitril/valsartan,心衰) 2020EULeqvio(siRNA降LDL-C療法) 在研pelacarsen(反義寡核苷酸降LipoproteinA療 法) 2019 Mayzent (選擇性S1PR調節劑,復發性多發性 硬化癥) 2020 Kesimpta(CD20單抗,復發性多發性硬化癥) 2019 Zolgensma(基因療法,脊髓性肌萎縮) 2018年后上市產品創新藥部門銷售占比 2013-2014 “precision M&A” 與GSK“資產置換”,出售非流 感類疫苗,收購腫瘤產品拓展 靶向小分子管線,為聯合用藥 打基礎,成立合資消費保健公 司;向禮來出售動物健康;出 售流感疫苗業務,輸血診斷部 2015年7月-2016年2月 Diovan&Gleevec專利懸崖,Entresto因 報銷問題放量緩慢,Alcon業績下滑且 缺乏創新,面臨仿制藥競爭 2018-2021 focused medicines company 數字化轉型,Alcon分拆上市,在研管 線大調整,收購側重新興技術平臺, Sandoz出售低利潤產品,轉變策略關 注更復雜的仿制藥/生物類似物, Entresto正式進入重磅藥行列,加大對 中國市場的投入金融危機 新冠疫情 Xolair Beovu Adakveo Luxturna Tabrecta Enerzair Atectura Leqvio 策略: 1)重組“瘦身”:剝離表現不佳的資產項目,非核心業務以專注于創 新藥,將成熟的創新藥產品轉入Sandoz,面對仿制藥競爭“攻防兼備” 2)“precision M&A”:精準并購,持續加注新興技術平臺與數據科學 3)產品線豐富,自研產品占比大(2017-2020全球在研新藥數量排行 第一,2017-2021年12款新藥獲FDA批準) 現在:截至2021年低擁有15個重磅炸彈,由Cosentyx(IL17A單抗), Entresto,Zolgensma(基因療法)驅動增長 未來: 1)適應癥:Entresto(高血壓,兒童心衰)與Cosentyx(皮膚,風濕 10+);腫瘤(新興+傳統療法聯用),罕見病,眼科,呼吸 2)技術平臺:細胞/基因療法,放射性配體療法,RNA,數字療法, molecular glue 自2018年2月起股市動蕩 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 78數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 諾和諾德2000-2021股價異動解析 諾和諾德股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -30% -20% -10% 0% 10% 20% 30% 2002年4月10日-18.89% NovoSeven一季度銷售額 低于預期,諾和諾德將全 年利潤預期大幅下調 2002年7月22日-13.43% 愛立信公司債務評級定 位垃圾級,市值縮水1/5 2002年8月6日+17.49% 二季度報公布 2006年8月2日+6.21% 二季度報顯示上半年銷 售額增加20% 2015年8月27日+1.43% 宣布收購Calibrium和 MB2,進一步專注于開 發糖尿病和肥胖癥藥物 2013年2月11日-13.99% FDA拒絕批準諾和諾德 開發的長效胰島素德谷 胰島素,要求對Tresiba 具有的心血管安全性開 展額外試驗 2016年9月2日-1.17% 索文森宣布將于年底退 休,CEO將由周賦德接任 2016年8月5日-9.66% 諾和諾德宣布長期營業 利潤增長目標10%減少為 5% 2018年1月29日-1.05% Ablynx被賽諾菲以48億 美元收購 2021年3月4日-3.13% 禮來三期臨床Tizepatide 與索馬魯肽頭對頭比的 SURPASS-2獲得成功 2020年11月6日-1.68% 諾和諾德宣布以13.5億美 元收購Emisphere 2017年4月4日+4.92% semaglutide顯示出良好 的血糖降低效果 2017年5月3日+5.57% 一季度報顯示一季度經 營利潤同比增長10% 2014年1月30日+2.84% 2013年年報公布,諾和 諾德2013年營業利潤增 長15% 2012年11月8日+7.32% FDA批準德谷胰島素和 德谷胰島素/門冬胰島素 2012年4月27日-4.27% 宣布決定選舉新的董事長 2012年2月2日+3.98% 2011年報公布,諾和諾 德2011年營業利潤增長 18% 2010年1月26日+3.26% 諾和諾德的Victoza (利拉魯肽)在美國獲 得批準用于治療2型糖 尿病 2019年11月8日+2.66% 諾和諾德從UBE Industries獲得潛在 NASH候選藥物UD-014 的全球獨家許可 2019年9月17日+3.01% 美敦力和諾和諾德達成 協議,為糖尿病患者提 供綜合數字解決方案 2017年8月9日+8.31% 報告顯示諾和諾德上半 年營業利潤同比增長 8% 2015年7月10日+5.31% 諾和諾德成功完成了索 馬魯肽治療2型糖尿病3a 期實驗 2011年10月27日+8.16% 中期財務報告顯示前九個月 營業利潤同比增加了12% 2009年6月29日+4.82% 諾和諾德胰島素類似物 被證明有充分的安全性 2008年1月15日-5.41% 諾和諾德決定優先考慮 可吸入式胰島素并停止 開發AERx 2005年4月28日-12.39% 諾和諾德一季度營業利 潤僅同比增長1% 2003年2月6日+10.63% 2002年財務報表公布 79 CEO n/a Lars Rebien Srensen(2000-2016) Lars Fruergaard Jrgensen(2017-至今) 研發 策略 治療糖尿病 停止在小分子口服治療糖尿病方面的活動,并重 新將其活動重點放在吸入胰島素方面,專注于兩 個核心業務領域——糖尿病護理和生物制藥 擴大糖尿病領域的領導地位 在肥胖癥領域建立影響力 在血友病領域追求影響力 在生長障礙領域擴大領導力 在炎癥領域建立影響力 加快公司在研產品線在嚴重慢性病各個領域的擴展和多樣化 在轉化心臟代謝和干細胞研究等重點領域推動創新 優先考慮有希望的嚴重慢性病管線 核心 產品 Seroxat(抑郁癥) NovoSeven(血友?。? Prandin(糖尿病口服藥物) Activella(緩解更年期) NovoRapid(糖尿?。? InDuo血糖測試和胰島素注射 NovoMix30(糖尿?。? Levemir(糖尿?。? Novolin(糖尿?。? Victoza(2型糖尿?。? NovoSeven(血友?。? Tresiba、Ryzodeg、NovoMix70/50(糖尿?。┮葝u素產品組合 GLP-1(2型糖尿?。? Rybelsus(2型糖尿?。? NovoPen胰島素注射裝置 Saxenda(肥胖癥) NovoEight(血友?。? Refixia(血友?。? Esperoct(血友?。? Norditropin(生長障礙癥) Ozempic(2型糖尿病、肥胖癥) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購n/a 2001 Biobras獲得在巴西的生產基地、銷售隊伍以及 在巴西有競爭力的糖尿病護理產品組合:動物和人胰 島素以及2型口服糖尿病治療藥物Glucoformin 2003 Aldaph獲得阿爾及利亞的一家制藥公司,在當地 市場銷售胰島素和其他產品 2013 Xellia獲得了多個抗感染藥物和該公司在多國的發酵生產廠房和設備 2015 MB2獲得了糖尿病和肥胖癥的混合激動劑的研發管線 2015 Calibrium獲得了肽類藥物的研發管線用以治療糖尿病及相關的代謝性疾病 2018 Ziylo獲得了葡萄糖結合分子平臺,用于葡萄糖反應性胰島素的研發 2020 Corvidia獲得了一款人源化的IL- 6抗體Ziltivekimab用于心血管疾病和 一個臨床前的ApoC藥物COR-003 2020 Emisphere獲得專有給藥技術平 臺Eligen,并用于制備獲批上市的 GLP-1受體激動劑索馬魯肽的口服制劑 2021 Prothena獲得了處于臨床研發階 段的抗體PRX004及其轉甲狀腺素蛋白 淀粉樣變性(ATTR)項目 合作n/a 2002 Maxygen蛋白質合成技術 2015 Ablynx利用其納米抗體技術開發至少一種新的候選藥物 2016 Xencor針對急性髓系白血病和B細胞惡性腫瘤的雙特異性抗體 2018 Epigen腎病藥物口服LPA1受體拮抗劑EPGN696 2019 Dicerna肝臟相關心臟代謝疾病的RNAi療法 2019國藥控股合約銷售在中國推廣諾和龍 2020 Evotec腎臟?。–KD)藥物 2021 Heartseed HS-001干細胞療法 諾和諾德發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 80 諾和諾德股價變化趨勢圖(2000-至今) 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 諾和諾德發展復盤 核心催化劑(股價上漲): 1)糖尿病藥物不斷迭代,產品生命周期管理優異,確立拳頭 產品管線:如利拉魯肽,索馬魯肽 2)立足糖尿病市場,探索現有藥物相關疾病領域適應癥拓展: 如索馬魯肽在NASH以及肥胖癥領域的應用 挑戰(股價波動/下跌): 1)其他公司重磅產品壓縮市場空間:如禮來度拉糖肽 2)產品面臨非專利藥競爭,產品溢價較少 3)公司管線較為單一,易受政策和市場情緒等外界環境影響 對策: 1)拓展現有產品適應癥,增強藥品市場廣闊性 2)拓寬產品管線,在鞏固現有領域同時,加快其他慢性病與 罕見病領域滲透 現在: 1)公司繼續立足于糖尿病這一巨大市場,以索馬魯肽為核 心產品拓寬適應癥 2)優化現有產品給藥方式與給藥周期,增加患者依存性 3)拓寬現有管線,以糖尿病產品帶來的良好現金流發展涉 足NASH及心腦血管疾病領域 0 20 40 60 80 100 120 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 2000200120022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021 標普500股價 2000-2009 公司發展初期:鞏固糖尿病治療領域霸主地位,停止在小分子口服治療糖尿病方面的活動,并 重新將其活動重點放在吸入胰島素方面,專注于兩個核心業務領域——糖尿病護理和生物制藥。

2001 收購Biobras公司,獲得在 巴西的生產基地、銷售隊 伍以及在巴西有競爭力的 糖尿病護理產品組合。

2009 公司推出利拉魯肽Victoza,成 為首個獲批用于治療2型糖尿 病的GLP-1類似物藥物。

2004 公司推出持效型胰島素 類似物Levemir。

2010-2016 公司快速發展時期:擴大在糖尿病領域和生長障礙領域 的領導地位,確立在肥胖癥和血友病領域的領導地位。

2013 收購Xellia公司,獲 得了多個抗感染藥物 和該公司在多國的發 酵生產廠房和設備。

2015 收購Calibrium和 MB2公司,獲得了糖 尿病研發管線以及糖 尿病和肥胖癥的混合 激動劑的研發管線。

2017-2019 公司轉型期:加快公司 在研產品線在嚴重慢性 病各個領域的擴展和多 樣化,在轉化心臟代謝 和干細胞研究等重點領 域推動創新。

2017 公司推出注射型GLP-1 藥物Ozempic。

2019 公司推出口服型GLP-1 藥物Rybelsus。

2020 收購Corvidia公司,獲 得了一款用于心血管疾 病人源化的IL-6抗體 Ziltivekimab,增強其在 心血管疾病中的地位 2020-至今 公司發展新時期:優先 考慮有希望成功研發的 嚴重慢性病管線: 2021 收購Prothena公司抗體 PRX004及其轉甲狀腺 素蛋白淀粉樣變性項目 公司核心產品銷售占比 81數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 輝瑞1990-2021股價異動解析 輝瑞股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 2020年11月9日+7.68% 輝瑞宣布為針對Covid-19的 BNT162疫苗成功進行第三 期臨床測試,并擬于同用向 FDA申請緊急使用許可 2020年7月22日+5.09% 輝瑞和Biontech宣布與美國 政府達成協議,美國政府將 購買多達6億劑的mRNA- based新冠候選疫苗 2020年7月11日+4.08% FDA批準輝瑞腫瘤支持治療 生物仿制藥nyvepria 2009年1月26日-10.28% 輝瑞以680億美元收購Wyeth 1998年3月27日--1999年4月12日 +56.77% 輝瑞最著名的“神藥”西地那非 經FDA批準上市,首個口服陽痿 藥品聲名大噪,一年內登陸40多 個國家,成為了全球銷量歷史上 增長最快的處方藥 2006年12月4日-10.64% 三期臨床數據顯示同時服用 torcetrapib和Lipitor的患者死亡率顯 著上升后,輝瑞停止了torcetrapib的 研發,此前torcetrapib的研發投入達 數十億美元,且該藥與Lipitor聯用可 以解決2011年Lipitor的專利斷崖 2005年10月20日-8.63% 公布的第三季度業績下滑急 劇,包括COX-2抑制劑 Celebrex的銷售急劇下降, 以及西地那非在勃起功能障 礙領域的競爭中受到打擊 2003年4月16日--2004年2月6日 +23.88% 輝瑞以690億美元收購Pharmcia 2004年12月17日-11.14% 輝瑞在一項長期癌癥治療研 究中發現,服用其止痛藥 Celebrex的患者的心臟病發 病率是服用安慰劑組的兩倍 2002年7月15日-10.62% 輝瑞同意以600億美元收購其競爭 對手兼營銷合作伙伴Pharmacia, 有專家分析此舉會引發行業其他 公司效仿,掀起巨大的并購泡沫 2000年2月8日--2000年7月19日 +46.67% 2月8日,輝瑞宣布以930億美元 收購Warner-Lambert獲得Lipitor 2020年3月17日+6.57% 輝瑞與BioNTech宣布將共同 加速開發mRNA新冠疫苗 BNT162 2020年3月26日+6.74% 由于新冠疫情,邁蘭和輝瑞將 推遲由邁蘭和輝瑞普強的合并 (Viatris) 2020年4月2日+3.52% 輝瑞抗癌生物類似藥 ruxience獲歐洲批準 2020年6月1日-7.15% 輝瑞Ibrance的三期臨床治療研 究失敗,未達到其治療終點 2020年3月13日+8.96% CEOAlbert Bourla提出5項 承諾,號召生物制藥行業合 作對抗全球疫情 2019年7月30日+6.41% 輝瑞以106.4億美元完成了對 Array BioPharma的收購,獲得 了Braftovi/Wektovi,用以治療 BRAF突變型黑色素瘤和結腸癌 2015年9月3日--2015年9月17日 +4.75% 輝瑞以170億美元完成了對Hospira 的收購,獲得了注射藥物、輸液 技術和生物仿制藥產品 2011年2月1日+5.50% 輝瑞關閉其在英國桑威奇的 研工廠,優化了其運營規模, 降低了成本基礎 2009年3月12日+9.65% SUTENT得到FDA審批用 于治療胰腺神經內分泌腫瘤 ,并且終止了第三期臨床實 驗以提前上市 2016年9月28日--2016年11月7日 -11.88% 9月28日,輝瑞以140億美元完成 了對Medivation的收購,獲得了 Xtandi,用于治療前列腺癌 1994年8月--1997年8月+309.67% 輝瑞大規模出售其非核心業務 (包括19世紀作為公司收入支柱 的檸檬酸業務),并將資金集中 于收購其優勢處方藥業務(健康 相關產品) 82 CEOWilliam C. Steere, Jr(1991-2000) Henry McKinnell(2001-2006)Jeffrey Kindler(2006-2010) Ian C. Read(2010-2019) Albert Bourla(2019-至今) 研發 策略 從為“多元化”而并購,到為“集中處 方藥優勢”而進行針對性并購 出售檸檬酸業務、香水業務、礦產業務、 醫療器械部門業務、防曬產品業務等 目標是擁有規模更大、更多樣化的、有獨特價值的藥物組合,覆 蓋更廣的治療領域,并輔以增值產品和服務 降低成本基礎,減小運營單位規模,提升創新能力 解決未滿足的醫療需求,解決過度依賴于Lipitor的現狀 在阿爾茨海默癥,腫瘤學,糖尿病,炎癥,疼痛,精神疾病六個 領域建立市場領先地位 去除動物健康等部門,開始逐步從一家多元化醫療健康公司,轉型為 專注于開發處方藥和疫苗的全球創新生物制藥公司 建立一個科學和創新的可持續發展平臺,提升并持續轉變創新內核, 大力增加研發合作 致力于神經科學和疼痛,心血管和代謝疾病,腫瘤學,炎癥和免疫學, 疫苗,罕見病,生物仿制藥七個領域。

2017年增添抗感染藥領域 2018年重組公司業務為三個板塊:生物制藥,Upjohn,消費者健康 公司聚焦于內科藥,炎癥和免疫學,腫瘤學,罕見病, 疫苗,抗感染藥六個領域 隨著輝瑞對消費者保健業務的剝離和邁蘭-普強交易 的完成,轉型為一個純粹的、科學驅動的創新生物制 藥公司 公司運用大數據、AI等數字化技術 2020年,公司全力投入于新冠疫苗研究 核心 產品 Zithromax(呼吸道及生殖道感染) Norvasc(高血壓) Feldene(關節、肌肉疼痛) Viagra(勃起功能障礙) Zoloft(抑郁和焦慮癥) Diflucan(抑制真菌) Neurontin(癲癇) Lipitor(降低LDL膽固醇) Lyrica(抗癲癇,止痛) Celebrex(關節炎疼痛和炎癥,急性疼痛) Xalatan/Xalacom(青光眼和高眼壓) Detrol/Detrol LA(膀胱過度活動癥) Zyrtec/Zyrtec-D(過敏) Geodon/Zeldox(精神分裂癥) Chantix/Champix(戒煙藥) Enbrel(關節炎和脊柱炎) Prevnar/Prevenar 13(肺炎球菌疫苗) Sutent(腎細胞癌,GIST和胰腺神經內分泌腫瘤) Premarin family(更年期) Effexor(抑郁癥) Ibrance(乳腺癌) Eliquis(靜脈血栓和中風) Xeljanz(類風濕性關節炎,強直性脊柱炎等) Vyndaqel/ Vyndamax(心臟病,治療ATTR-CM) BNT162b2疫苗(新冠) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1991 Oral Research Laboratories Plax(漱口水) 1992 Koshin Medical(醫療設備經銷商) 1996 Vesta Medical 2000 Warner-Lambert獲得Lipitor 2003 Pharmacia獲得Celebrex 2003 Esperion Therapeutics獲得ET-216(HDL膽固醇),輝瑞于2008 年撤出了該公司 2004 Meridica獲得一種藥物輸送技術 2005 Angiosyn獲得用以管理血管生成的藥品管線 2005 Idun pharma獲得IDN-6556(丙肝),以及其他腫瘤和炎癥治療的 藥品管線,該公司于2010年被剝離。

2005 Vicuron Pharma獲得抗菌劑阿尼芬凈和達巴萬星 2005 Bioren獲得WTM/LTM平臺技術(優化抗體開發) 2006 PowerMed獲得基于DNA的疫苗藥品管線 2007 Coley Pharma獲得治療癌癥的TLR 7/8/9激動劑藥品管線 2009 Wyeth 獲得Prevnar 13(肺炎雙球菌疫苗) 2010 Foldrx獲得Tfamidis(TTR淀粉樣多發性外周神經退化癥和其他罕見 疾?。? 2011 King Pharma獲得已經上市的疼痛管理產品 2012 NextWave Pharma獲得Quillivant-XR(多動癥),2018年拆分了該公司 2014 Baxter International的疫苗產品NeisVac-C和FSME-IMMUN/TicoVac 2015 Hospira獲得注射藥物、輸液技術和生物仿制藥產品 2016 Anacor Pharma獲得Crisaborole(濕疹) 2016 Medivation獲得Xtandi(前列腺癌) 2019 Therachon獲得TA-46(侏儒癥) 2019 Array BioPharma獲得Braftovi/Mektovi(BRAF突變型黑色素瘤和 結腸癌) 2020 CStone Pharmaceuticals(anti-PD-L1單克隆抗體) 2020 Arixa獲得ARX-1796(口服抗生素) 2020輝瑞普強和Mylan合并為Viatris 2021 Amplyx獲得Fosmanogepix(侵襲性真菌感染) 合作 1996 Eisai Aricept(阿爾茨海默癥) 1997 Warner-Lambert Lipitor 2003 Organon 2006 NicOx ophthalmology 2007 Bristol-Myers Squibb Eliquis(靜脈血栓和中風) 2009 Shanghai Institutes for Biological Sciences 2009 GlaxoSmithKline (HIV) 2009 Astellas Caduet Combination Tablets 2012 Hisun-Pfizer Pharmaceuticals 2014 Merck (ALK抑制劑,癌癥) 2015 Spark Therapeutics(B型血友?。? 2015 Eli Lilly(Tanezumab) 2016 Merck ertugliflozin(II型糖尿?。? 2017 Sangamo Therapeutics(A型血友?。? 2018 GlaxoSmithKline (Consumer Healthcare合資企業) 2018 BioNTech(mRNA流感疫苗) 2018 Astellas Pharma Xtandi(前列腺癌)FDA批準 2020 Akcea AKCEA-ANGPTL3-LRx(心血管和代謝疾?。? 2020 Homology Medicines 2020 Springworks Therapeutics 2020 Vivet Therapeutics 2020和BioNTech合作開發BNT162疫苗 2021 Arvinas ARV-471 輝瑞發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 83 核心發展戰略 銷售高質量的化學品 為軍隊提供藥品 通過發酵技術保持穩步 擴張 參與到青霉素的生產研 究中 從精細化學品公司逐步過渡 為制藥公司,自己銷售自己 的產品 海外擴張+兼并收購 持續推進藥物研發并開啟業 務多元化時代 從為“多元化”而并購,轉型為 “集中處方藥優勢”而進行針對 性并購 同時使用并購和出售進行業務重 組,把跟處方藥不相關的業務都 進行出售或分拆上市 擴張銷售團隊 全力壯大公司發展規模,多樣化管線中藥物 組合,覆蓋更廣的治療領域 降低成本基礎,減小運營單位規模,大力加 強科研合作,提升創新能力和科研水平 2010-2019年從一家多元化醫療健康公 司,成功轉型為專注于開發處方藥和 疫苗的全球創新生物制藥公司 2018年重組公司業務為三個板塊:生 物制藥,Upjohn,消費者健康 2020年隨著輝瑞普強的剝離,轉型為 純粹的創新生物制藥公司 主要業務特征 檸檬酸 青霉素(產量超全世界 產量一半) 發酵技術 抗生素(土霉素,四環素) 從處方藥延展到非處方藥、 化妝品,甚至到石油鉆探、 專業金屬和材料領域 健康保健產品領域 處方藥 健康相關產品(醫療護理,消費 者保?。? 醫療器械 動物保健業務 絡活喜,西地那非 阿爾茨海默癥 腫瘤學 免疫學 心血管和代謝疾病 罕見病 生物仿制藥 疫苗 最活躍的三個領域:腫瘤學,免疫學, 罕見病 其他聚焦領域:內科藥,抗感染藥, 疫苗 2020年全年投入于新冠疫苗領域 初創期(1849-二戰)成長期(1945-1990)轉型期(1990-2000)成熟期(2000-2009)創新期(2010-現在) 發展瓶頸 缺乏檸檬酸的原材料-- 酸橙 研發支出被顯著壓縮 青霉素及新產品業績下滑 無發展瓶頸,公司持續穩定增長, 并成為美國最大的藥品生產企業 主打專利到期后,依賴于并購,深陷于被動 收購 FDA批準的新藥數目急劇減少,沒有研發出 新藥足以填補立普妥即將到來的專利到期 2011年立普妥專利到期,仿制藥涌入 市場,公司銷售額連續4年下降 研發成本過高 解決方案 自主研發檸檬酸生產技 術,并開始大批量生產 把研發預算從銷售收入的5% 提高到15%-20% 分別以900億美元和600億美元對Warner- Lambert和Pharmacia進行歷史級大型收購, 獲得了立普妥和西樂葆的全部所有權 對藥品提價(有咨詢公司數據顯示, 輝瑞2012-15年內有34%的銷售額增 長歸因于藥品提價) 通過收購來聚合研發項目,降低運營 成本以及研發成本 輝瑞生命周期 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 84 輝瑞宏觀分析 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 輝瑞股價 S P 50 0 SP500輝瑞 1998-2000 輝瑞憑借西地那非成為 美國最大的藥品生產企業。

1990-1998 海外擴張+兼并、收購、出售 從精細化學品公司過渡為制藥公司, 從為“多元化”而并購,轉型為“集 中處方藥優勢”而針對性并購 公司規模持續穩定擴張 2000-2009 2000年代初,輝瑞在立普妥的庇佑下失去了研 發動力,外加FDA批準的新藥數目急劇減少, 導致主打專利到期后,深陷于被動收購的窘境。

雖然00年和03年對華納蘭伯特和法瑪西亞的大 型收購幫助股價短暫的上升,但仍無法從根本 上解決其研發瓶頸問題,而后六年股價持續下 跌至谷底。

2009-2019 10年代初,輝瑞通過藥品提價和對惠氏的并購 獲得了預測之外的海量利潤并逆轉了其持續十 年的股價頹勢。

隨著規模溢價越來越低,輝瑞 也逐步從一家追求規模的多元化醫療健康公司 轉型為更專業化、規模更小的創新生物制藥公司。

2020 輝瑞和BioNTech合 作研發BNT162新 冠疫苗,預計該疫 苗將幫助輝瑞重新 成為全球第一藥企 收購公司 69.572.371.679.8100.298.6110.6 232.3271.7260.5290.2 322.9 447.4489.9474.1483.7484.2483.0492.7 651.7610.4546.6515.8496.1488.5528.2525.5408.3411.7419.1 0 200 400 600 800 199119921993199419951996199719981999200020012002200320042005200620072008200920102011201220132014201520162017201820192020 營業收入 (億美元) 立普妥銷售高峰立普妥專利斷崖 Wyeth產品潛力兌現 西地那非上市 收購得到立普妥 Upjohn剝離(約 占20%營收) 被動收購期 彌補研發瓶頸 輝瑞發展復盤 戰略轉變:一流營銷一流并購一流科學 ①精細化學品公司—>多元化化學制藥公司—>創新生物制藥公司 ②收購處方藥業務+售賣非制藥部門—>大型并購獲得重磅藥物—>更小型、更聰明的合作與并購 ③重心:營銷+銷售—>節省成本+提升藥價—> 自主創新藥物研發 44 97 173 199720002003 加大營銷、銷售投入 發展特點: 2003-2020年營收水平穩定,2021年有望依靠新冠疫苗達到800億美元的營業收入 依賴于并購合作,收購獲得的藥物占據大部分銷售額(2020年度八大主要產品62.9%的銷售額來自于 收購所得藥物) 科研能力穩步提高,藥物研發水平上升,臨床試驗成功率逐年上漲,管線極其豐富(2021/8/16,共 有100個在研藥物,最活躍于腫瘤、炎癥和免疫、疫苗三個領域,分別有32、22、15個在研藥物) 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 85數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 再生元1991-2021股價異動解析 2000年2月23日+75.38% Merrill Lynch根據公司的新產 品管線,以中期積累評級和長期 買入評級啟動了對再生元的覆蓋。

再生元股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 -80% -60% -40% -20% 0% 20% 40% 60% 80% 100% 120% 140% 160% 180% 200% 1995年1月10日+36.03% 前默克公司的董事會主席兼 首席執行官P. Roy Vagelos, 加入再生元擔任公司董事會 主席。

1997年1月10日-43.10% 主要候選藥物BDNF在第 三階段失敗。

2020年3月17日+11.54% 宣布新型COVID-19抗體項 目取得重要進展。

2011年4月27日+28.60% 和拜耳醫療宣布阿柏西普眼藥水 3期研究中對黃斑水腫患者的積 極頂線結果。

1994年3月15日-33.31% 宣布停止了CNTF的三期 臨床并裁員200人。

2003年3月31日-56.56% 承認AXOKINE在一項研究 中對大部分患者無效, 73.5%的患者對這種藥物 產生了抗體。

2010年11月22日+19.70% 和拜耳醫療報告了兩項使用 VEGFTRAP-EYE治療濕性年齡 相關性黃斑變性的第3期研究 的正面頂線結果 2016年11月9 +13.77% 與西奈山衛生系統擴大基 因測序合作。

2016年4月1日+12.43% 和Sanofi宣布 DUPILUMAB在控制不足 的中重度特應性皮炎患者中 進行的兩項3期試驗的陽 性結果。

2012年4月26日+9.04% 發布2012一季度財報,營 收高于市場預期,眼部用藥 Eylea銷量增加。

2011年9月21日+9.22% 競爭對手羅氏的眼病藥物 Avastin出現安全問題,市場 對再生元的Lylea前景看好。

2014年1月14日+11.78% 公布其備受矚目的眼科藥物13年第四季 度在美銷售額4億美元,預計全年銷售額 達14億美元。

發起新的人類遺傳學計劃,與Geisinger Health System合作開展基因組分析。

2012年11月16日+10.68% ZALTRAP(ZIV- AFLIBERCEPT)在歐盟獲得 CHMP積極意見,用于先前 治療的轉移性結直腸癌 2011年11月21日+10.42% 眼科藥物Eylea在美上市。

2013年5月1日 +10.30% Allergan Inc表示,其 Darpin眼科藥物的批準可 能會推遲兩年,再生元的 Eylea因缺乏競爭而受益。

1997年5月13日50.89+% 寶潔和再生元已達成一項為期 10年的合作協議,共同研究 和開發醫藥產品。

2000年11月27日+13.27 宣布藥物AXOKINE的II期臨床試驗結 果表明該療法有助于患者減肥。

2018年10月24日-7.70% Sanofi-再生元合作研發的 alirocumab (Praluent)的競 品,安進PCSK9抑制劑 evolocumab(Repatha)的 價格將下調60% 2003年10月7日-20.71% 再生元的IL-1 Trap未能從其針 對類風濕性關節炎的試驗中發 現顯著益處。

服用該藥物的患 者僅出現非常小的改善,也可 能只是偶然的結果。

1999年9月2日-22.18% 寶潔公司放棄了對再生元 Axokine藥物的資助, 因為發現該藥物激活了單 純皰疹病毒 2003.09.08 +32.11% 再生元出技術,而 Sanofi公司的前身 Aventis出資金,雙方簽 約共同開發用于腫瘤治 療的VEGFTrap。

2007.11.29 +23.09% 和Sanofi-Aventis啟動全球 主要合作,以開發和商業化 全人源治療抗體,Sanofi- Aventis計劃在再生元中的 持股增加到19%。

2009年11月11日+19.94% 和Sanofi擴大抗體合作,以發 現、開發和商業化全人源治療 性單抗。

86 CEOLeonard S. Schleifer(1988-至今) 研發 策略 關注神經系統疾病領域 著力攻克阿爾茨海默癥、ALS等神經疾病, 重點開發神經營養因子 深化細胞信號傳導方面的研究,開發Trap技術, 構建VEGFTrap技術 開發VelociGene、VelocImmune、VelociT、 Veloci-Bi、VelociMouse、VelociMab、 VelociHum平臺 上述各類技術平臺整合進入VelociSuite綜合平臺 (基于該技術平臺,再生元開發了藥物Arcalyst、 Eylea、Praluent、Dupixent、Kevzara和 Libtayo) 豐富和發展抗體產品線,在眼病、癌癥、傳染病、疼痛、心血管疾病和炎 癥方面開展重要項目 著力于遺傳學的研究,支持管線的開發 旨在幫助眼科疾病、過敏和炎癥疾 病、癌癥、心血管和代謝疾病、疼 痛、血液系統疾病、傳染病和罕見 疾病患者。

通過專有的VelociSuite技術加 速和改進傳統藥物的開發過程 發展CRISPR基因編輯、RNAi、 Universal CAR-T、基因與細胞治 療等創新技術 核心 產品 BDNF(肌萎縮側索硬化癥,止步III期) CNTF(肌萎縮側索硬化癥,止步III期) VelociSuite綜合平臺 Arcalyst(rilonacept)注射液(CAPS) Zaltrap(結直腸癌) Eylea(阿柏西普)(濕性黃斑病變,黃斑水腫) Praluent(alirocumab)注射液(不穩定型心絞痛、膽固醇) Dupixent(dupilumab)注射液(濕疹,哮喘,慢性鼻竇炎伴鼻息肉?。? Kevzara(sarilumab)注射液(活動性類風濕性關節炎) Libtayo(cemiplimab-rwlc)(皮膚鱗狀細胞癌,基底皮膚癌,非小細 胞肺癌) Inmazeb(atoltivimab、 maftivimab和odesivimab- ebgn)(Zaire埃博拉病毒) REGN-COV2(COVID-19 EUA) Evkeeza(純合子家族性高膽固醇 血癥) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1993,葛蘭素史克購買再生元股份(對價 約1000萬美元) 2000,寶潔公司購買再生元股權(對價約1700萬 美元) 2004,賽諾菲購買再生元股權(對價2500萬美元) -- 2020.05,再生元回購賽諾菲直接 持有的約50億美元股份 合作 1993 Glaxo Wellcome plc 1994住友制藥(BDNF) 1995默克(生產默克兒科疫苗中間體) 2000 Emisphere 2003 Sanofi(VEGFTrap) 2006 Bayer(基于VEGFTrap技術的眼科用藥) 2014.05 Avalanche(基因治療) 2014.12 Adimab(Antibody) 2015.07 Sanofi(IO) 2016.03 Bayer(Nesvacumab和Eylea組合藥物) 2016.04 Intellia(CRISPR) 2016.08 Adicet(Universal CAR-T) 2018.08 Bluebird(Cell/Gene Therapy) 2019.04 Alnylam(RNAi) 2019.04 Calixar(Membrane Protein) 2020.4再鼎醫藥(REGN-1979) 再生元發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 87 核心發展戰略 重點關注神經系統疾病領域 著力攻克阿爾茨海默癥、ALS等 神經疾病,重點開發神經營養 因子 深化細胞信號傳導方面研究,開發并整合各 類技術平臺,如VEGFTrap, Veloclmmune,Veloci-T等,整合入 VelociSuite的綜合平臺,基于技術平臺開 發藥品 豐富和發展抗體產品線,開發新藥,擴大原有藥 品適應癥 著力于遺傳學的研究,支持管線的開發 通過專有的VelociSuite技術加速和改進傳統藥 物的開發過程 發展CRISPR基因編輯、RNAi、Universal CAR-T、 基因與細胞治療等創新技術 主要業務特征 腦源性神經生長因子”(BDNF) (肌萎縮側索硬化癥) 睫狀神經生長因子”(CNTF) (肌萎縮側索硬化癥) 眼病 癌癥 傳染病 疼痛 心血管和代謝疾病 炎癥 眼科疾病 過敏和炎癥疾病 癌癥 心血管和代謝疾病 疼痛 血液系統疾病 傳染病 罕見疾病 初創期(1988-1995)成長期(1996-2013)轉型期(2014-2018)成熟期(2019-現在) 發展瓶頸 公司戰略不明晰,缺乏可行;,藥 品研發成功率低,商業化難度大 研發資金不足未及時跟上Biotech新風口專利到期以及新產品競爭 解決方案 聘請前默沙東CEORoy Vagelos擔任董事會主席 不局限于神經系統疾病領域, 加強對細胞信息的深入研究, 發展新領域 與其他公司合作,以技術換資金,聯合開發, 加大研發力度 通過合作快速跟進CRISPR,RNAi,Universal CAR-T,基因與細胞治療等等創新技術,多元 化產品管線 加快新產品研發和擴大對外合作 深耕抗病毒感染領域 布局前沿RNA干擾療法 再生元生命周期 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 88 0 100 200 300 400 500 600 700 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 19911994199720002003200620092012201520182021 股價 S P 50 0 SP500股價 2020 開發新型COVID-19抗體混 合物,被授權緊急使用 2015-2018 核心藥品PRALUENT、 DUPIXENT、Libtayo上市 20162017201820192020 REGEN-COV Praluent Libtayo ARCALST EYLEA Bayer HealthCare Sanofi 再生元宏觀分析 疾病領域核心產品迭代/擴展再生元發展復盤 策略: 1)堅持自主創新研發,增強科技實力,搭建技術平臺(VelociSuite綜合平臺)以支持新藥開 發,不斷加大研發投入同時提升研發效率; 2)通過與Big Pharma商業化合作,獲得研發資金,拓寬銷售渠道,獲得產品授權的利潤分成 現在:眼科藥品Lylea(抗VEGF)仍是支柱產品,未來因壁壘限銷量仍制持續增長;其他新產 品開始發力,貢獻了年收入增速的80%;目前有20多個藥品處于臨床開發中 未來: 1)深化遺傳學的研究,支持新管道的開發;將再生元的抗體技術與CRISPR基因編輯和RNA技 術結合,推進臨床開發 2)開發基因與細胞療法,引領免疫腫瘤學的浪潮;持續抗病毒感染領域的抗體療法研究 1991-1997 專注神經領域 神經生長因子皆遭遇臨床失敗 2011 重磅藥物眼部藥品EYLEA(阿柏西普) 獲批,持續貢獻核心收入 2006,與拜耳合作開發并商業化基于VEGFTrap技術的眼科用藥 2007,與賽諾菲聯合開發和商業化全人源抗體;2009年擴展為 20多個單抗產品;2015年開展新免疫學腫瘤合作 2000-2003 深耕細胞信號傳導,開發VEGFTrap、 Veloci技術;后發展為集VelociGene、 VelocImmune等技術的綜合平臺 VelociSuite,構建專利壁壘,孕育創新藥品 合作收入與核心產品銷售占比 眼部疾病EYLEA(VEGF) 專利到期(歐洲2020,美國2023) Extension:糖尿病眼病、ROP等新適應癥 單抗、RNA干擾和基因治療探索其他眼病 過敏和炎癥DUPIXENT(IL-4R) Approval:6-11歲特異性皮炎 Extension:6-11歲哮喘,1-11 EoE,COPD Libtayo(PD-1)腫瘤 Approval:CSCC Extension:非小細胞肺癌、子宮頸癌 心血管疾病Praluent(PCSK9) 專利之爭:安進Repatha(PCSK9) Approval:膽固醇、心絞痛 新膽固醇藥物:Evinacumab(ANGPTL3) 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 89數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 羅氏2001-2021股價異動解析 -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 2021年6月7日+3.45% Biogen的Aduhelm 獲批治療阿茲海默癥 Roche擁有相似在研產品 Gantenerumab 2020年7月23日-5.21% 上半年業績披露, 受疫情影響利潤和收 入下滑不達預期 2021年3月15日+2.49% 羅氏收購Genmark 2020年3月13日+13.01% 自動化新冠監測系統獲 得FDA緊急批準 2019年7月19日-2.41% Herceptin和Avastin的 生物類似藥在美上市 2019年1月31日 +3.16% 公布2018年報, Tecentriq與Ocrevus銷 售翻倍,Hemlibra上 市第一年銷售超市場 預期 2017年11月20日+5.91% Tencentriq和Avastin聯用 于NSCLC的III期達到主 要終點 2017年6月5日-5.12% ASCO數據顯示Herceptin和Perjeta 聯用輔助治療HER2陽性乳腺癌與 對照組并無顯著DFS數據差異 2017年3月2日+6.12% 公司宣布Herceptin和Perjeta聯 用治療HER2陽性乳腺癌的臨 床III期試驗達到主要終點 2017年3月15日-3.12% Mylan獲得羅氏許可在全球銷 售Herceptin生物類似藥 2014年12月19日-6.59% 終止Gantenerumab治療 阿茲海默癥的III期試驗(于2017年 重啟關鍵III期臨床試驗) 2014年1月30日+4.02% 2013年報公布,由三駕馬 車以及多個HER2新產品驅 動銷售增長 2012年5月7日-2.58% CETP抑制劑Dalcetrapib 的臨床III期試驗失敗 2012年6月6日+3.08% Tocilizumab單藥治療類風濕性 關節炎顯著優于阿達木單抗 2011年12月8日+3.26% Perjeta獲得HER2+乳腺癌III期 積極結果 2011年4月20日+3.67% 篩查宮頸癌高風險 女性的HPV檢測獲批 2011年7月20日+2.63% Cellavista系統的細胞 分析可用于再生醫學的 高通量細胞培養平臺 2011年7月25日+3.01% 羅氏為南非嬰兒早期 診斷提供HIV/AIDS檢測 2010年7月16日-4.70% Avastin后續研究未減緩乳腺癌生長 2010年7月20日-3.51% FDAOncologic Drugs Advisory Committee投票12:1 支持撤回該適應癥(于2011年11月18日正式宣布撤 回決定) 2009年4月22日-10.10% Avastin在早期結腸癌 試驗中未達成終點 2009年2月4日-11.93% 受Tamiflu銷售下降以及貨幣波動影響 2008年利潤和每股收益分別同比下滑 5%與7%,下調2009年銷售預期 2009年3月12日-0.78% 達成以$95每股(468億美元)收購Genentech剩余股份的協議 2009年3月10日+6.08% 召開股東大會,股息增加9% 2008年7月21日-5.86% 提出以$89每股收購Genentech剩余 股份,投資者認為金額過高且可能 需要更高價以達成協議 2002年9月3日-5.20% 羅氏以22.9億的價格 出售維生素業務 2002年9月26日+7.43% Pegasys和Copegus聯用治療丙型肝 炎顯示出比干擾素α-2b和ribavirin 更優異的療效; 羅氏股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2002年11月14日+3.02% Pegasys和Copegus聯用治療丙型 肝炎獲得優先審評資格和委員會 的一致推薦 2005年7月20日+6.71% 抗腫瘤藥物Avastin和 Tarceva帶動制藥部門上半 年銷售額增長22% 2005年2月2日-6.03% 公布2004年持續經營收入增長 41%,但低于市場預期,2005年 展望因Rocephin在美專利到期較 消極 2021年7月22日-4.27% 上半年利潤下滑,盡管診斷 業務帶動了銷售額增長 2008年2月25日+4.01% Avastin獲FDA批準用于一線 治療轉移性HER2-乳腺癌 2016年5月27日+3.36% Gazyva/Gazyvaro一線治療 濾泡性淋巴癌較Rituxan顯 示出更優越的PFS 2003年初 受美國伊拉克戰爭 影響股市波動 2010年5月-12.94% 閃電崩盤,歐洲債務 危機等導致市場波動 90 CEOFritz Gerber(1978-1998) Franz Humer(1998-2008) Severin Schwan(2008-至今) 研發 策略 業務分為制藥、診斷、維生素與特種化 學品和香水香料四大方向 藥物研發從花銷制品向生物工程轉變 公司的巴塞爾免疫學研究所將重點轉向 遺傳學,致力于研究基因功能以及基因 在疾病中的作用 2000年,公司去除香水部門,轉型為以制藥、診斷、 維生素和化學品為重心的醫藥企業 2002年,公司出售維生素業務,制藥和診斷成為業 務核心,兩個部門獨立運營,但研發成果相輔相成, 診斷測試可以預測藥物治療對個體患者的療效、毒 性和風險,并監測患者對治療的反應,提高藥物療效 公司重視疾病在分子層面的發病機制,著重制藥和診斷的配套研發, 目標是研發更精準的個性化靶向療法 診斷和藥品有機結合、協同發展。

以精確的診斷帶動合適的藥品使用, 提高醫療效率 2012年,超過60%的在研療法伴有相應的診斷產品 公司以病人的未滿足需求為信條,利用數 字化科技和大數據的潛力,將其與藥物和 診斷產品的研發結合 核心 產品 Herceptin(轉移性乳腺癌) Inhibace(高血壓) Mabthera/Rituxan(腫瘤/自免) Zenapex(器官移植后免疫排斥) Invirase(HIV蛋白酶抑制劑) Valcyte與Fuzeon(治療HIV的新型融合抑制劑) Avastin(轉移性結直腸癌) Tarceva(非小細胞肺癌) Actemra(風濕性關節炎) Vemurafenib(BRAFV600突變黑色素瘤)+ BRAF突變分子測試 Perjeta與Kadcyla(HER2陽性乳腺癌)+ HER2受體或基因表達測試 Tecentriq (尿路上皮癌)+ PDL1配套檢測 Mericitabine(丙型肝炎)+ Hepatitis C病毒測試 CINtec PLUS(宮頸癌篩查) Ocrevus(多發性硬化癥) Tiragolumab(食管癌,在研) Inavolisib(ER陽性乳腺癌,在研) Polivy(彌漫大B細胞淋巴瘤) Actemra(新冠肺炎) Phesgo(HER2陽性乳腺癌) 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1990 Genentech 56%股份 1991 Nicholas (OTC) =>整合入消費者健康業 務部門 1991從Cetus收購了PCR全球營銷權 1994 Syntex (器官移植)=> 1995成為羅氏 生命科學部門 1998 Boehringer Mannheim(診斷) 2000 AVLMedical Instruments (診斷) 2001日本中外50.1%股份,2002與羅氏日本合并, 2001年羅氏擁有中外59.89%的已發行股份 2005 GlycArt Biotech(單抗技術) 2008 Ventana(診斷) 2009 Genentech剩余股份 2014 Santaris獲得antisense LNA平臺(RNA靶向療法) 2014 Dutalys獲得DutaMab技術(雙抗) 2014 InterMune獲得Esbriet (特發性肺纖維化) 2014 Seragon獲得選擇性雌激素受體下調劑SERD(腫瘤) 2015 Foundation Medicine 56.3%股份;2018剩余股份(腫瘤診斷) 2016 Tensha獲得BET抑制劑(腫瘤) 2017 Ignyta獲得Entrectinib (于2019年獲FDA批準)(腫瘤) 2018 Flatiron Health (腫瘤電子健康記錄=>真實世界證據) 2019 Spark Therapeutics(基因治療) 2019 Promedior獲得rhPentraxin-2(特發性肺纖維化) 2020 Inflazome (炎癥) 2020 Stratos Genomics (診斷測序) 2021 GenMark(診斷傳染病檢測) 合作 1996 Gilead: Tamiflu于1999年獲FDA批準 (流感) 2006 Plexxikon: Zelboraf于2011年獲FDA批準(腫瘤) 2007 Alnylam (RNAi) 2011 PTCTherapeutics (脊髓性肌肉萎縮癥) 2015 SQZ (腫瘤細胞療法) 2018 Syapse(腫瘤真實世界證據) 2018 Halozyme: ENHANZE 藥物輸送技術(應用于Phesgo) 2019 Dicerna(HBV siRNA療法) 2019 Parvus: Navacim(免疫調節) 2019 Sarepta: SRP-9001(裘馨氏肌肉失養癥罕見?。? 2019 Skyhawk(RNA靶向小分子) 2020 Bicycle Therapeutics(雙環肽腫瘤免疫療 法) 2020 Regeneron:REGN-COV2(新冠抗體雞 尾酒) 2020 Arrakis(RNA靶向小分子) 2020 Blueprint: Gavreto(RET小分子抑制劑) 2020 Vividion(E3 ligase靶向小分子) 羅氏發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 91 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 0 500 1,000 1,500 2,000 2,500 3,000 3,500 4,000 4,500 5,000 2003200520072009201120132015201720192021 SP500股價 羅氏宏觀分析 HER2 VEGF CD20 “三駕馬車”迭代/擴展 2012 Perjeta HER2不同抗原表位(單抗,聯用) 2013 Kadcyla Trastuzumab-Emtansine(ADC) 2020 Phesgo Perjeta + Herceptin + hyaluronidase (皮下給藥,提高患者依從) 聯用Tecentriq(PD-L1單抗,一線/輔助肝癌/NSCLC) & Tarceva(一線EGFR突變NSCLC) 在研眼科用藥Faricimab(anti-VEGF/Ang-2雙抗) 2013 Gazyva(單抗,慢性淋巴細胞性白血病/淋巴瘤) 2017 Ocrevus(單抗,多發性硬化癥) 在研mosunetuzumab & glofitamab(CD20xCD3雙抗) 羅氏發展復盤 Rituxan (Rituximab) *專利到期EU2013/US2018 2020FY -43% (-2254mCHF) Avastin (Bevacizumab) *專利到期US2019/EU2022 2020FY -25% (-2081mCHF) Herceptin (Trastuzumab) *專利到期EU2014/US2019 2020FY -34% (-2307mCHF) *約占制藥部門50%銷售額 1997-1998 2018年后新上市產品制藥部門銷售占比 2000-2005重組以專注于Biotechnology (2005年生物制劑已 超制藥部門總銷售50%)與診斷 2006-2015兩大業務制藥與診斷協同發展促進個體化醫療(PHC)1.0以生物標志物為指導區分亞組人群 2009 全資收購Genentech(成為gRED),與pRED(Roche Pharma), Chugai形成三個獨立自主的新藥研發單位 研發投入加大驅動加倍NME進入Ph III 2011積極開展三駕馬車與內部產品聯用,Tecentriq進入臨床1期 2012-2013豐富HER2產品線 1.數字化驅動臨床決策 2.通過收購Foundation medicine/flatiron閉環臨床 試驗與真實世界數據的收集與分析 3.建立以Tecentriq為基石的腫瘤免疫策略,擁有 最為豐富的聯合用藥選擇,全面覆蓋腫瘤免疫循環 2006-2012疾病分型特異性療法2012-2015特異性療法,免疫療法 策略: 1)配套診斷構成協同性,利于商業化推廣與按價值支付 2)積極開展合作并購以引入新技術,擴展pipeline(2020年達成 92項新協議),以中小型補強交易為主,針對性地加固精確診療 現在: 擁有15個重磅炸彈,由Ocrevus,Tecentriq,Hemlibra(雙抗, 甲型血友?。?,Her2產品線驅動增長 未來: 1)適應癥:深耕腫瘤(血液瘤,乳腺癌,肺癌),廣泛布局腫瘤 免疫(PD-L1聯合用藥以及圍手術期應用,腫瘤疫苗);拓寬其他 疾病領域(神經系統,眼科,血友?。? 2)技術平臺:單抗,雙抗,ADC,基因療法,融合蛋白,RNA等 2016-2017重磅炸彈Tecentriq, Ocrevus和Hemlibra(迭代產品順利 上市) 2019 Tecentriq批準一線大適應癥 NSCLC,TNBC, SCLC帶動增長 2001上半年利潤較2000持平,對比 GSK/阿斯利康快速增長,制藥部多個 項目受挫;5月諾華持股20%,有潛在 并購可能 2015-2021 PHC2.0通過全方面診斷聚焦個體差異 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 92 -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 2007年11月13日+3.00% 賽諾菲與Acambis宣布合 作推廣西尼羅河疫苗2009年9月16日+1.47% FDA宣布批準包括賽諾菲 在內的四家公司的H1N1 流感疫苗 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 賽諾菲2002-2021股價異動解析 2003年11月+9.13% 2003年12月+11.95% 2004年1月26日-7.32% 賽諾菲宣布以對Aventis進 行惡意收購,Aventis拒絕 478億歐元的報價 賽諾菲股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 2004年4月26日-6.21% 法國政府壓力下,Aventis 接受最新545億歐元報價, 同意與賽諾菲合并 2007年11月6日+3.78% 賽諾菲巴斯德展示了四價 登革熱候選疫苗的陽性結果 2008年12月16日+7.39% 賽諾菲與BMS在美國贏得 Plavix專利訴訟 2017年12月1日-2.23% 賽諾菲宣布終止艱難梭菌 疫苗的開發 2018年2月-10.65% 賽諾菲宣布以64%與112%的溢 價分別收購Bioverativ與Ablynx, 同時其凈債務劇增 2018年2月7日-4.08% 賽諾菲公布2017年第四季 度收益,由于Dupixent的 強勁推出被美國糖尿病和 Renag的下降所抵消,低 于預期 2015年11月6日-7.58% 賽諾菲在2020年戰略計劃中 聲明為彌補糖尿病銷售額下 降和成本削減而對產品的投 資將阻止未來兩年的任何有 意義的利潤增長。

2015年7月10日+5.56% 賽諾菲和再生元宣布日本 研究表明Praluent藥物可 降低膽固醇 2015年7月8日-0.29% 賽諾菲宣布擴大與MMV 合作,共同開發一次性瘧 疾疫苗 2014年10月28日-8.99% 賽諾菲解雇CEOChris Viehbacher 2012年12月11日+1.49% 賽諾菲JAK2抑制劑治療 骨髓纖維化的II期試驗達 到主要終點 2012年6月19日+3.33% 賽諾菲與喬斯林糖尿病中 心宣布一項關于糖尿病新 藥的合作 2011年8月4日+1.36% 賽諾菲宣布對健贊進行收 購,報價為187億美元 2010年4月6日-0.99% Cedars-Sinai一項研究指 出賽諾菲新藥Multaq不應 作為一線藥物 2009年6月29日+5.25% 賽諾菲-安萬特宣布對其 部分業務進行重大重組 2008年10月28日+15.49% 賽諾菲流感疫苗結果顯示65 歲及以上成年人免疫反應顯 著增加 2007年6月14日-4.04% 賽諾菲Zimulti由于其不良風 險被FDA專家一致拒絕,賽 諾菲撤回FDA申請 2012年5月-10.87% 賽諾菲Plavix與Aprovel專 利到期,公司面臨激烈的 仿制藥競爭 2008年9月10日+5.73% Viehbacher接替Le Fur擔任 賽諾菲CEO 2019年9月3日+3.38% 賽諾菲新任CEOPaul Hudson上任 2016年6月28日+3.63% 賽諾菲完成動物保健業務 和勃林格殷格翰消費者保 健業務的互換 2020年8月4日-2.67% 法國賽諾菲公司因癲癇藥 物Depakine對孕婦存在危 害被起訴 2018年9月13日+2.42% 賽諾菲宣布調整其全球事 業部的組織結構 2017年2月9日+3.62% 針對Praluent的永久禁令暫 緩執行,賽諾菲將繼續生 產提供Praluent 產品研發 企業并購 組織架構 財務年報 其他 2012年7月26日+3.41% 賽諾菲第二季度報告顯示, 糖尿病產品Lantus增長強勁 2012年7月18日+2.52% 賽諾菲與波士頓學術教學 醫院簽署1型糖尿病研究 協議 2008年2月5日-5.70% 研究人員表示停止Plavix可 能帶來早期凝血風險 2005年6月-8.91% 聯邦法院宣布賽諾菲 的LOVENOX專利無效, 公司將面臨仿制藥競爭 2014年1月2日-3.51% 賽諾菲Lemtrada未獲得 FDA上市批準 2004年8月+7.72% 賽諾菲合成公司2004年 上半年表現優異,由于產 品組合、生產力提高以及 來自Plavix和Avapro版 稅收入的增加,合并凈銷 售額增長18.9%,營業利 潤強勁增長24.6% 93 CEO Jean-Franois Dehecq(1988-2007) Jean-Franois Dehecq(1988-2007) Gérard Le Fur(2007-2008) Chris Viehbacher(2008-2014) Chris Viehbacher(2008-2014) Olivier Brandicourt(2015-2019) Paul Hudson(2019-至今) Paul Hudson(2019-至今) 研發 策略 探索研發非甾體抗炎藥、抗血小板藥 物、低分子肝素等 專注于心血管/血栓形成、中樞神經系統、內科以及 腫瘤學四個治療領域 主要業務覆蓋糖尿病、疫苗、動物健康以及消費者健康等 領域 通過加強外部合作,擴大公司現有研究領域(包括糖尿病、 腫瘤以及疫苗) 逐漸增加生物制品與疫苗的研發比重 Play to Win戰略:利用突破性科學改變醫學實踐,戰略 重心在于免疫學、疫苗、血友病、腫瘤學和罕見病等關 鍵研發領域 核心 產品 Plavix(抗血栓) Avapro(抗高血壓) Aprovel(抗高血壓) Plavix(抗血栓) Stilnox(失眠癥) Eloxatin(結直腸癌) Lantus(糖尿?。? Taxotere(乳腺癌、非小細胞肺癌) Lovenox(抗凝血) Plavix(抗血栓) Aprovel(抗高血壓) Stilnox(失眠癥) Dupixent(特異性皮炎) Aubagio(多發性硬化) Myozyme(戈謝?。? Eloctate(血友?。? Lovenox(抗凝血) Lantus(糖尿?。? Polio/Pertussis/Hib Vaccines 1990s 2000s 2010s 2020s 并購 1999 Sanofi與Synthéelabo宣布合并成 立Sanofi Synthelabo 2004 Sanofi Synthelabo收購Aventis,宣布更名為立 Sanofi-Aventis 2009 Bipar(PARP抑制劑) 2009 Fovea(眼科藥物) 2010 TargeGen (Jak-2抑制劑) 2011 Topaz(頭虱治療藥) 2011收購Genzyme Corporation(罕見?。? 2012收購Santha Biotechnics(疫苗) 2017收購Protein Sciences(疫苗) 2018收購Bioverativ(血友?。? 2018收購Ablynx(納米抗體) 2019收購Synthorx(免疫腫瘤學平臺) 2020 Principia Biopharma(自身免疫) 2020 Kiadis Pharma(NK細胞療法) 2021 Kymab Ltd(單抗) 2021 Tidal Therapeutic(mRNA創新研究平臺) 合作 Bristol-Myers Squibb (血小板聚集抑 制劑) 2003 Regeneron Pharmaceuticals(VEGFTrap技術平臺) 2009 Exelixis, Inc.(腫瘤) 2009 Alopexx Pharmaceuticals LLC(抗體) 2017 ImmuNext, Inc.(自免) 2017 AstraZeneca (疫苗) 2018 Denali Therapeutics(RIPK1抑制劑) 2018 Sobi(血友?。? 2018 Sangamo Therapeutics(細胞療法) 2020 Translate Bio(COVID-19 mRNA疫苗) 2020 Kymera(IRAK4蛋白降解療法) 2020 Nurix(蛋白質降解療法) 2021 Biond Biologics Ltd(癌癥免疫療法) 2021 SIRIONBiotech GmbH(罕見?。? 賽諾菲發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 94 賽諾菲發展階段 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 0 10 20 30 40 50 60 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 夾縫之中求生存小巨頭到大巨頭穩中求進,再進卻難逆向而行,回歸初心 核心發展戰略 多元化經營戰略 全球化戰略 集中化戰略,集中優勢于制藥領域 企業合并戰略,通過擴大規模來抵御大型制藥公司 的惡意收購 由化藥特色向生物藥特色轉型 通過加強外部合作,擴大現有研究領域 專注于癌癥、免疫學、罕見病、疫苗領域,聚焦 業務重點在成熟市場和新興市場的具體需求上 主要業務特征 以藥品業務為主、同時覆蓋醫療器械、化 妝品、動物健康、明膠、奶制品等 以處方藥業務為主,專注于心血管/血栓、中樞神經、 內科、腫瘤學等板塊 以五大事業部為主:糖尿病與心血管疾病、普藥與 新興市場、賽諾菲健贊(罕見?。?、賽諾菲巴斯德 (疫苗)、健康藥業(消費者健康)。

新五大事業部:基礎醫療、中國及新興市場、專 業護理、疫苗、消費者健康 三大核心業務單元:特藥(免疫、罕見病、血液、 神經、腫瘤)、疫苗、普藥(糖尿病、心血管和 成熟藥品) 消費者健康業務作為集研發和生產功能于一體的 部門獨立運營 初創期(1973-1998)成長期(1999-2008)轉型期(2009-2015)成熟期(2016-現在) 發展瓶頸 公司規模小 業務領域單一 核心競爭力較弱 公司存在被收購的風險。

1990年起,大型藥企并購 潮來襲,賽諾菲公司成為其他巨大藥企收購目標之一 多元化戰略使得資產過于分散,限制公司核心業務 (制藥)發展 產業需要轉型,生物藥成為大趨勢 多種藥物專利到期,面臨仿制藥競爭壓力 創新藥產品過度依賴關鍵并購以及合作開發,內 部研發成功案例較少 多次并購之后,公司集團內部組織復雜 糖尿病與心血管領域市場份額逐漸下滑 解決方案 加大藥物研發力度。

公司分別于1974、 1997年上市核心產品噻氯匹定(Ticlid)與 波立維(Plavix) 迅速多元化擴張。

公司陸續收購制藥、化 妝品、動物保健等公司,同時布局全球業 務,進軍美國、日本等市場 主動尋求并購、擴大規模。

公司于1999年主動收購 Synthelabo;于2004年主動收購Aventis; 集中發展制藥業務。

公司剝離化妝品、醫療器械、 動物藥品等業務,并于2007年與2009年加大與再生 元的合作,于2008年收購健贊 以外生增長為主。

通過收購、開放式外部研發合作 獲得重磅產品進入特定領域或增強該領域競爭力, 如疫苗、罕見病以及腫瘤等 加大生物制品的研發 轉變研發模式,以內部創新為主。

由原來外部合 作研發:內部研發=2:1,轉向為外部合作研發: 內部研發=1:2,加大對新藥研發的布局 簡化組織架構,削減成本:公司出售動物保健業 務(非核心競爭業務)給勃林格殷格翰 轉變研發重心。

公司暫緩心血管和糖尿病領域研 發,進而集中于公司核心四大領域。

95 賽諾菲股價變化趨勢圖 數據來源:公司公告,公開新聞稿,賽諾菲半年報,東吳證券研究所整理 0 10 20 30 40 50 60 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 20022003200420052006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021 SP500股價 2006 陷入與Apotex關于Plavix專利糾紛 2011-2014 Lantus(糖尿?。╀N售增長強勁 2017 與再生元合作的Dupxient(特異性皮炎)重磅推 出,銷售增長強勁,適應癥逐步拓展 2015 Lantus專利到期 2004 收購Aventis,加強心血管、糖 尿病和腫瘤等板塊,獲得疫苗 產品管線 2011 收購Genzyme,拓展罕見病領 域,獲得Cerezyme,生物藥研 發實力加強 2002-2009 Plavix、Stilnox等銷售增長強勁 2013 Aubagio(多硬化)重磅推出 2016-2021 專注于癌癥、免疫學、罕見病、疫苗領域 2012 Plavix與Aprovel專利到期 2008-2009 推出H1N1流感疫苗 賽諾菲發展復盤 核心催化劑(股價上漲): 1)重磅產品的推出以及銷售增長:如Plavix(2002-2009)、 H1N1流感疫苗(2008-2009)Lantus(2011-2014)、Aubagio (2013-現在)、Dupxient(2017-目前) 2)通過并購合作強化或拓展核心業務領域:Aventis(心血管、 糖尿病、腫瘤與疫苗),Genzyme(罕見?。? 3)剝離非核心資產,改變業務重心 挑戰(股價波動/下跌): 專利到期后的仿制藥競爭:Lovenox(2010)、Plavxi (2006&2012)Aprovel(2012)、Lantus(2015) 應對策略:吸納新興生物制藥公司,獲得重磅產品或研發管線。

2010 Lovenox專利到期 2018 收購Ablynx(血友?。┡c Bioverativ(納米抗體平臺) 2019-2020 收購Synthorx(免疫腫瘤 學平臺)與Principia (自 身免疫) 現在: 1)專注于癌癥、免疫學、罕見病、疫苗領域,逐步退出心 血管與糖尿病領域 2)2021年品牌藥物產品銷售收入占總收入55%,目前以 Dupixent、Lantus、PPH疫苗與Aubagio為主,其中 Dupixent增長潛力巨大 3)通過收購Kiadis、Kymab與Tidal布局NK細胞療法、免 疫腫瘤療法與mRNA研究平臺等 2002-2008 以制藥業務為重心,通過合并收購擴大自身體量,抵御惡意收購 2009-2015 持續加強糖尿病、心血管與疫苗等領域研發實力,通過合作或并購獲得重磅產品 或管線,積極拓展研究領域,由化藥特色向生物藥特色轉型 公司核心產品銷售占比 96 1)唯一靶向IL-4R的上市藥物 2)適應癥的持續拓展:兒童哮喘(6- 11歲,III期)、兒童特應性皮炎(6 個月-5歲,II/III期)、嗜酸性食管炎 (III期)、慢性阻塞性肺?。↖II期)、 大皰性類天皰瘡(III期)、結節性癢 疹(III期)、慢性自發性蕁麻疹(III 期)、食物和環境過敏(II期) 賽諾菲管線解析 臨床管線圖譜 賽諾菲管線優勢: 核心驅動產品重要在研項目 Tolebrutinib (SAR442168))是一種有效的, 具有口服活性和BTK抑制劑,有賽諾菲收購 收購美國Principia公司獲得,適應癥為3種 類型多發性硬化癥(MS),包括RMS、 PPMS與SPMS。

目前多發性硬化癥市場規模龐大,但公司多 發性硬化癥藥物主要產品Aubiago與 Lemtrada銷售收入持續下降。

神經領域中 Tolebrutinib有望接過二者大旗。

Tolebrutinib Amcenestrant是一種口服SERD,可拮抗和 降解雌激素受體(ER),從而抑制ER信號 通路。

其正在研發的適應癥包括:作為二線 或三線治療ER+/HER2-MBC的單藥療法, 聯合palbociclib一線治療ER+/HER2-MBC, 輔助治療早期乳腺癌,聯合palbociclib一線 治療ER+MBC。

聯合palbociclib一線治療ER+/HER2-MBC的 臨床結果令人鼓舞的抗腫瘤活性:PR率 34.3%,SD率62.9%,CBR率74.3%,其中 沒有3級毒性發生。

Amcenestrant Nirsevimab由賽諾菲/阿斯利康聯合開發的預 防呼吸道合胞病毒感染的長效單克隆抗體。

IIb期臨床結果顯示,相比于對照組 Nirsevimab可以降低70-80%的呼吸道合胞病 毒感染風險。

Nirsevimab已獲美國FDA突破性療法認定, 被歐洲藥品管理局(EMA)批準納入的優 先藥物計劃以及進入中國國家藥監局突破性 治療藥物程序等。

Nirsevimab產品介紹 核心推動力 賽諾菲強勢領域為自身免疫、罕見病、癌癥與疫苗四大領域。

公司通過2004年收購Aventis在腫瘤與疫苗領域奠定基礎。

2011-2012年收購了Santha、Protein加強疫苗領域優勢,同年賽諾菲收購健贊布局罕見病領域。

2017年,得益于與再生元的合作,Duxpient重磅上市 并且銷售增長強勁,公司加大研發積極拓展其適應癥。

2019年收購Synthorx獲得免疫腫瘤學平臺,強化腫瘤領域。

目前Dupxient已成為公司銷售收入的核心驅動力,預計隨著未來適應癥的拓展,Dupxient市場潛力巨大。

在研產品中,作為BTK抑制劑,Tolebrutinib有望接過Aubiago與Lemtrada大旗繼續占領多發性硬化癥市場。

抗體領域,Nirsevimab目前已被多國認定為突破性治療藥物,未來有望快速全球布局。

產品技術圖譜(最快進展)治療領域圖譜 Dupixent是賽諾菲/再生元合作開發的一款單克隆抗體藥物,可以阻斷2型炎癥 中具有關鍵作用的IL-4和IL-13蛋白(炎癥因子)。

目前適應癥包括:中度至重度特應性皮炎(≥6歲患者)、中度至重度哮喘 (≥12歲患者)、伴鼻息肉的慢性鼻-鼻竇炎(CRSwNP,成人患者) 單抗雙抗/多抗疫苗小分子Protac ADC基因治療細胞治療 生物酶 /酶替代 其他 已上市76567 NDA/BLA 11 臨床III期234111 臨床II期36211 臨床I期624113 IND 臨床前 腫瘤 自身免疫 /慢性炎癥 病毒感染細菌感染 呼吸系統疾病 代謝類疾病疼痛皮膚科疾病眼科 神經系統疾病 精神疾病罕見遺傳病血液病 421311263 111 81131324 10742241 832113 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 銷售額 ( 百萬 美元 ) 97數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 武田2019-2021股價異動解析 Takeda股價月漲跌幅 標普500月漲跌幅 道瓊斯美國制藥指數月漲跌幅 1990 - 2018 2019年1月+18.73% 武田正式宣布對夏爾進行收購 2020年3月-12.25% 向ACINO出售部分OTC組合和非核心資產; 向Hypera Pharma出售拉丁美洲的非核心產品; 向Stada出售部分OTC和俄羅斯地區非核心資產 2020年3月11日-4.19% 針對多發性骨髓瘤的 TOURMALINE-MM23 期試驗結果未達到統計顯 著性的閾值 2019年5月14日-8.06% 報告2018財年全年業績,合并報表 營業利潤下降15.2%,主要因收購夏 爾的相關成本 2020年3月19日+7.76% 《柳葉刀》發表了武田登革熱候選疫 苗的論文,顯示其療效和安全性良好 2020年3月25日+6.69% 捐贈超過600萬美元用于抗擊新冠病毒 CABOMETYX(卡博替尼)片劑在日本獲得 批準,用于治療不可切除或轉移性腎細胞癌 2020年3月4日+5.43% 正在開發冠狀病毒藥物,計劃最早在9 個月內將其商業化 2020年3月24日+4.20% 腸道選擇性生物制劑Entyvio (維 得利珠單抗)獲得中國NMPA批準 2019年1月4日+6.53% 宣布多項細胞治療合作,以推進 公司的新型免疫腫瘤學組合 2020年4月6日+6.24% 歐盟批準武田的ALUNBRIG(布加替 尼)作為ALK+NSCLC的一線治療 2020年4月27日+6.21% 美國FDA授予Mobocertinib (TAK-788) 突破性療法認定,用于治療具有EGFR外 顯子20插入突變的NSCLC患者 2020年5月13日+6.05% 發布2019年財報,收購夏 爾后首個全年收入增長57% 2019年7月31日+4.95% 報告強勁的2019財年第一季 度業績:收入同比增長88.8%, 主要由于收購夏爾,14個全 球增長品牌業績穩健 2021年1月11日+4.80% ALUNBRIG在日本獲得生 產和營銷批準,用于治療非 小細胞肺癌 2020年11月+15.85% 武田腫瘤學在第62屆美國血 液學會(ASH)年會上展示了 在血液癌癥方面的領導地位 1997年 武田先后在英國、 愛爾蘭、美國成 立公司;在美成 立醫藥研究中心 1991年 抗消化性潰瘍藥 Lansoprazole在歐洲上市; Lupron Depot和 Prevacid的成功幫助武 田鞏固了其作為全球制藥 商的地位 1999年 抗糖尿病藥物 Actos在美國 和日本上市 2000年 武田剝離非制藥業 務,將經營資源集 中于醫藥業務 2005年 美國生物企業Syrrx,Inc并入武田 的全球研發網絡,代表武田藥物發 現計劃在日本以外的首次擴張; Rozerem在美國上市 2018年 武田在紐約證券交易所上市; 成為唯一一家同時在東京證券交易所 和紐約證券交易所上市的制藥公司 2007年 收購Paradigm Therapeutics 2008年 收購TAP Pharmaceutical Products, Inc,增強在 美營銷和開發職能。

TAP 的開發職能并入武田全球 研發中心(TGRD); 收購Millennium,其在 腫瘤學領域的強大研發管 線與武田形成互補; 成立武田制藥(亞太)私 人有限公司 2009年 Dexilant(第一個專門設計用 于隨時間分兩個階段釋放藥物 的質子泵抑制劑)、Uloric (高尿酸血癥)在美上市 2012年 成立全球疫苗事業部 2011年 成立湘南研究中心 2012年 收購URLPharma(秋水仙堿); Multilab (擴展巴西業務); LigoCyte (加強疫苗業務); Envoy (加強藥物發現平臺, 以識別新目標) -20% -15% -10% -5% 0% 5% 10% 15% 20% 2021年3月+9.28% 武田獲得Ovid Therapeutics 的全球權利,以開發和商業化 Soticlestat;在日本提交 Lanadelumab新藥申請,用 于預防遺傳性血管性水腫發作 98 CEO武田國男(1993-2009)長谷川閑史(2009-2015) Christophe Weber (2015-至今) 研發 策略 通過聯合研發、國外分公司和合資公司方 式,進一步擴大國際化;專注制藥業務, 逐步搭建研、產、銷一體化世界格局 通過收購世界一流的生物制藥公司加強腫瘤管線 通過分立和整合TAPPharmaceutical調整運營結構 開發和建立腫瘤和中樞神經系統疾病特許經營權 專注胃腸病、腫瘤、CNS、疫苗治療領域 聯合CiRA和京都大學開展研究計劃(T-CiRA) 開發創新藥物和高質量品牌仿制藥、疫苗和非處方藥 完成對夏爾的整合 進攻不存在安全有效疫苗的傳染病領域 聚焦冠狀病毒治療領域 開創CoVIg-19 Plasma Alliance 核心 產品 Lupron(前列腺癌) Prevacid(胃和腸道潰瘍、糜爛性食管炎) Candesartan(高血壓) Actos(改善胰島素抗性並降低血糖值, 適用于2型糖尿?。? Rozerem(失眠治療) Dexilant(糜爛性食道炎) Febuxostat(高尿酸血癥、痛風) Azilsartan(高血壓) Adcetris (sALCL) Nesina(2型糖尿?。? Trintellix(抑郁癥) Ninlaro(多發性骨髓瘤) Vonvendi(成人血友?。╒WD重組)) Alofisel(克羅恩?。? Vonoprazan(胃和十二指腸潰瘍、反流性食管炎) Gattex(短腸綜合征) Vyvanse(ADHD) Alunbrig(NSCLC) Takhzyro(遺傳性血管性水腫) Entyvio(潰瘍性結腸炎和克羅恩?。? 1990s 2000s 2010s 2020s 并購- 2005.2 Syrrx(高通量X射線晶體學技術) 2007.3 Paradigm Therapeutics(中樞神經系統疾?。? 2008.2 Amgen(結直腸癌藥物Vectibix ) 2008.3 TAP(Prevacid等藥物管線) 2008.4 Millennium(血癌藥物Velcade等蛋白質內穩態研究) 2011.9 Nycomed(Daxas及其他肺病藥物) 2012.4 URLPharma(痛風治療藥物Colcrys) 2012.5 Multilab (OTC組合的Neosaldina、Eparema 和Nebacetin ) 2012.10 LigoCyte(疫苗業務) 2012.11 Envoy (bacTRAP技術及CNS藥物管線) 2013.5 Inviragen (DENVax等活病毒/滅活病毒疫苗) 2017.1 Ariad(白血病藥物Ponatinib等小分子抗腫瘤藥) 2018.8 TiGenix (Alofisel) 2019.1 Shire(注意力缺陷多動障礙藥物Vyvanse) 2021.3 Maverick(COBRA平臺等T細胞 接合療法) 2021.3 Ovid(癲癇藥物soticlestat) 合作- 2007.9 Lundbeck(治療情緒和焦慮癥的CNS化合物) 2008.5 Alnylam(RNAi) 2009.12 Seattle Genetics (Brentuximab Vedotin) 2014.9 MacroGenics( DART技術) 2015.8 Orexigen(Contrave) 2016.10 Crescendo(Humabody) 2017.8 Shattuck Labs(新型檢查點融合蛋白) 2017.9 Noile-Immune(Prime CAR-T平臺) 2018.1 Denali(神經退行性疾?。? 2019.5 Frazier( Phathom) 2019.11 MDAnderson(CARNK) 2020.3 Anima(mRNA轉譯調節劑) 2020.10 Arrowhead(ARO-AAT) 2020.10 Moderna(新冠疫苗) 2020.8 Novavax (新冠疫苗) 2020.6 Neurocrine(精神疾病療法) 武田制藥發展進程 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 99 核心發展戰略 國際化發展:從英、美、德等國進口 西藥到日本銷售;實行“出?!睉鹇?; 與外國藥企聯合研發和成立合資公司; 在全球建立分公司。

專注高收益的制藥業務并剝離維生素、 食品、保健品及其它非制藥業務。

以自營、并購和合作模式擴展藥品管 線和增加銷售額,全面搭建起研、產、 銷一體化的世界格局。

通過大規模并購新增產品,增加銷售額。

積極推進罕見病管線藥物研發和銷售,進軍孤 兒藥領域。

將研發工作及投資集中在五個核心治療領域:腫瘤 學、罕見遺傳疾病和血液學、神經科學和胃腸病學 和血漿衍生治療藥物。

剝離非核心資產以優化核心領域業務、簡化運營、 減少債務并加速去杠桿化。

將疫苗領域研發重點放在登革熱、COVID-19、大 流行性流感和寨卡病毒上 主要業務特征處方藥 處方藥 抗腫瘤藥物 CNS疾病藥物 抗腫瘤藥物 CNS疾病藥物 胃腸病藥物 罕見遺傳病/血液病藥物 抗腫瘤藥物 CNS疾病藥物 胃腸病藥物 罕見遺傳病/血液病藥物 血漿衍生治療藥物 疫苗 初創期(1970-1999)成長期(2000-2012)轉型期(2013 -2019)成熟期(2020年-現在) 發展瓶頸 本土市場因藥價限制政策日漸利薄,出口 戰略在進軍美國市場時受挫,兩大阿爾茲 海默癥藥物(Citicoline和Isquinone) 被FDA拒批,藥品外貿利潤低。

與雅培在合資企業TAP的經營上產生分 歧;新藥(Ramelteon、Febuxostat和 d-Lansoprazole等)不足以彌補三款大 藥(Prevacid、Actos和Atacand)因 專利斷崖而即將下跌的銷售額。

新增產品的銷售額仍無法抵消三大重磅大藥銷售下 降帶來的損失;因大規模收購(620億美元收購夏 爾)以及隱瞞Actos可能致癌而面臨巨額賠償產生 巨大財政負擔。

日本疫情攀升急需國產疫苗,在本土疫苗研發賽道武 田并不具有生產疫苗最有優勢的技術 解決方案 國際化進程升級,與雅培合作成立合 資公司Takeda Abbott Products (TAP) Pharma,合作包括研發、 生產和銷售以作為武田藥品銷往美國 的一個渠道。

TAP解體,收獲其所有在研管線藥物。

收購專注抗腫瘤藥物研發的 Millennium Pharma,并入腫瘤部門 (Takeda Oncology),收獲其具有 成為重磅藥物潛力的在研抗癌藥管線。

收購Nycomed,獲得Pantoprazole。

收購URL pharma,獲得Colcrys。

通過裁員、出賣資產等手段,大量削減開支。

將其干眼病藥物Xiidra出售給諾華;將其外科 手術貼片產品TachoSil出售給強生。

執行資產剝離戰略:剝離的產品陣容涵蓋各種 治療類別的非核心處方藥品,包括心血管/代謝 和抗炎產品,累計交易總價值高達約116億美元。

和美國藥企Moderna簽訂合同,計劃在日本進口、 分銷、推廣接種其疫苗,同時也測試其對病毒的治 療效果。

獲得Novavax疫苗制造技術轉移與使用的許可,公 司預計每年可提供2.5億劑的產量。

武田制藥生命周期 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 100 0 5 10 15 20 25 0 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 4500 5000 19902019 股價 S P 50 0 SP500股價 1970 - 2018 武田宏觀分析 疾病領域核心產品迭代/擴展武田發展復盤 策略: 1)將研發工作及投資集中在五個核心治療領域:腫瘤學、罕見遺傳疾病和血液學、神經科學 和胃腸病學和血漿衍生治療藥物; 2)以自營、并購和合作模式擴展藥品管線和增加銷售額,全面搭建起研、產、銷一體化的世 界格局。

現在:以優秀的內部研發能力和200多個積極的合作伙伴關系作為研發引擎,穩定推進WAVE 1研發管線項目;剝離非核心資產以聚焦主營領域、簡化運營、減少債務并加速去杠桿化。

未來: 1)瞄準新興市場進行針對性投資,為現有品牌的持續增長和Wave 1管線資產提供強大的平臺; 2)快速穩步地推進第二波價值轉化高峰中的下一代創新療法,為核心治療領域中高度未滿足 需求的目標人群提供轉化或治療潛力 1985-1991 合資公司TAP推 出Lupron和 Prevacid,武田 成為全球性藥企 2008-2018 2008,TAP解體,獲得其除Lupron的藥物管線; 收購Millennium Pharma以豐富其腫瘤藥物管線 此后主要依靠收購實現增長 2019-2020 宣布價值高達 100億美元的非 核心資產剝離計 劃緩解債務負擔 胃腸病 Prevacid( lansoprazole ) *專利到期US2009 2002 Prevacid SoluTab口服片劑處方(15mg/30mg) 2003緩釋膠囊成分:蘭索拉唑;萘普生(已停產) 2004靜脈注射(已停產) 腫瘤 Velcade *專利到期US2022 Approval:2014多發性骨髓瘤患者的再治療和套 細胞淋巴瘤患者的一線治療 Extension:2015后續口服藥物Ninlaro(ixazomib) CNSVyvanse *專利到期US2023 Approval:6歲及以上患者的注意力缺陷/多動障礙 Extension:4至5歲的學齡前兒童ADHD 2017201820192020 治療領域銷售額占比 其他 血漿衍生療法 CNS 罕見病 胃腸病 腫瘤 2019 以622億美元天價收購 Shire積極推進其罕見病管 線藥物的研發,武田成孤 兒藥“大玩家 2020- 確定核心業務領域 (占總銷售額75%): 1.GI 2.腫瘤 3.PDT 4.CNS 5.罕見病 2021 推出wave 1和wave 2計劃尋 求短期(5年)及長期(10年) 增長,推進best/first-in- class NME以及技術平臺的研發 1970 數據來源:公司公告,公開新聞稿,東吳證券研究所整理 公司核心產品銷售占比 101 風險提示 醫改政策執行低于預期風險; 藥物研發進度不及預期,藥物研發失敗風險; 創新藥企業在海外進行臨床,由于試驗設計,審批政策的變化等影響,研發進度可能會不及預期 企業出海政策風險; 受到中美貿易摩擦的影響,可能存在部分醫藥企業在海外業務的拓展進度不及預期 集采風險; 2022年下半年可能會有生物類似物集采對部分企業的業績造成影響 業績不及預期風險; 新冠疫情防控不及預期; 隨著Omicron毒株的蔓延,國際疫情防控不利,會對國內疫情的防控造成困難,有再一次大范圍傳播的可能,對部分藥企產品的運輸,對患 者的按時就醫和藥品的銷售造成不利影響。

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行業投資評級: 增持:預期未來6個月行業指數漲跌幅相對大盤在5%以上; 中性:預期未來6個月行業指數漲跌幅相對大盤介于-5%與5%之間; 減持:預期未來6個月行業指數漲跌幅相對大盤在-5%以下。

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